[发明专利]一种化合物的晶型及制备

说明书

本发明涉及抗凝血新型药物3‑(4‑(1,1,1,3,3,3‑六氟叔丁酯基)苄基)‑2‑酮基‑2H‑苯并吡喃‑4醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法，本发明所提供的晶型稳定好，具有有利的制造、处理、存储和治疗性质；制备方法简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及抗凝血新型药物3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠(替卡法林钠)的晶型及其制备方法。

背景技术

3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇(替卡法林，Tecarfarin)是华法林的类似物，与华法林作用机理相同，为新的口服维生素K环氧化物还原酶抑制剂。其结构式为：

Armetheon公司2012年从美国ARYx Therapeutics公司获得授权开发替卡法林用于抗凝治疗。对于房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者，现有的口服抗凝药存在用药禁忌。替卡法林不仅可用于深静脉血栓的抗凝治疗，同时可预防房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者血栓形成。已经公布的II和III期临床试验数据显示，替卡法林的疗效与华法林具有可比性，并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用。

2014年4月Armetheon公司同FDA达成特殊协议评价(SPA)：替卡法林是所有口服抗凝药中有潜力的Best in Class药物，只要获得阳性结果即可满足批准条件。允许Armetheon公司开展一项单独、开放、关键的临床试验(招募3000名需要口服抗凝药的任何适应症患者)，一经批准，替卡法林将获得更加广泛的说明书内容。

替卡法林及其钠盐相关报道较少，在专利WO2005100336中首次公开了该化合物及其盐，以及它们的制备方法。其中其钠盐制备方法如下：将游离酸、NaHCO₃溶解在乙腈和水中冻干，生成白色固体钠盐，但未对所得到的钠盐进行充分的表征。发明人进一步进行研究，发现使用该方法得到的白色固体遇空气则变成白色乳状物体，稳定性很差，不符合药用要求，晶型图谱识别度较低，使用粉末X射线衍射法对其进行检测，测得其在2θ角为11.4、12.1、12.8、16.9、17.9、18.9、22.7、30.3、34.4处有特征峰(图7)。

另外，专利WO2005100336中该盐的制备方法为冻干，不适合工业化放大生产操作。

单一的分子可形成各种盐或晶体类型，如替卡法林钠盐及其晶型，因为晶体中分子内或邻近分子间作用与方向的不同，同一分子的不同盐或晶型具有不同的物理性质，影响化合物的溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质等。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是稳定性较高的替卡法林钠盐晶型，也需要一种成本低、工业友好，易于工业化生产的制备替卡法林钠盐晶型的方法。

发明内容

本发明发现了并证明了(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的新的晶型，该晶型具有较好的稳定性，提供了有利的制造、处理、存储和治疗性质。

因此，本发明涉及(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠盐的晶型，其制备方法及用途。具体如下：

一种3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟叔丁酯基)苄基)-2-酮基-2H-苯并吡喃-4-醇钠晶型A，其特征在其粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.5±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、19.3±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°；其X-射线衍射图谱基本上如图1；其热重图谱显示在约286℃处显示开始分解。