[发明专利]阿卡替尼的制备方法有效
| 申请号： | 201610898188.5 | 申请日： | 2016-10-14 |
| 公开（公告）号： | CN107056786B | 公开（公告）日： | 2019-05-07 |
| 发明（设计）人： | 许学农 | 申请（专利权）人： | 苏州明锐医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61P35/02 |
| 代理公司： | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀华 |
| 地址： | 215000 江苏省苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 大规模工业化生产 白血病治疗 甲醛基 胺化 环合 可用 缩合 吡嗪 酰化 环保 | ||
1.一种阿卡替尼(Acalabrutinib)的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤S1：将原料3-氯-2-甲醛基吡嗪、4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸和氨在乙酰丙酮二羰基铑的催化剂、于温度为50～150度下发生缩合反应制得4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺；
步骤S2：所述4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺与[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯在缚酸剂作用下发生酰化反应制得4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺；
步骤S3：所述4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺在三氯氧磷存在、于温度为60～150度下发生环合反应制得4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺；
步骤S4：所述4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺、于温度为80～150度下与氨发生胺化反应制得阿卡替尼。
2.根据权利要求1所述阿卡替尼的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述3-氯-2-甲醛基吡嗪、4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸和氨发生缩合反应的投料摩尔比为1:1.0～2.5:5.0～15.0。
3.根据权利要求1所述阿卡替尼的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1所述阿卡替尼的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述酰化反应的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述阿卡替尼的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述环合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述阿卡替尼的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述胺化反应的溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺。
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