[发明专利]醋酸艾司利卡西平的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸艾司利卡西平的制备方法，以结构式II的奥卡西平为起始原料，包括如下步骤：

1)按照摩尔比奥卡西平:三乙胺：金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对异丙基苯甲烷):二氯甲烷＝1:4～6：0.007～0.01:13～14，准备各原料；

将三乙胺加入反应容器中，降温至-5℃～0℃，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:2～3的比例滴加甲酸，控制反应容器内温不高于40℃，制成预混溶液，0℃～30℃保存备用；依次将奥卡西平、所述金属钌催化剂(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-对异丙基苯甲烷)和二氯甲烷加入到反应容器中，向反应容器中快速滴加入二分之一的所述预混溶液，加毕，搅拌30～60min，快速滴加入剩余的预混溶液，两次滴加速度均以反应体系内温保持在10℃～30℃为基准；加毕，搅拌30～60min后，按照摩尔比三乙胺:甲酸＝1:0.24～0.26直接加入甲酸，加毕，升温至35℃～45℃回流约12h后，以HPLC监测反应进度，至奥卡西平的残留量≤0.2％时停止反应；35℃～55℃减压浓缩至无馏分，再继续减压浓缩1～3小时，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例向残液中加入水，搅拌30min，期间体系控温在0℃～10℃，使固体完全分散，抽滤；滤饼置反应容器中，按照1kg奥卡西平:2.8～3.2L甲醇的比例，一次性加入甲醇，升温至70℃～75℃回流溶清后，按照1kg奥卡西平:3.0～3.5L水的比例、以20～30kg/h的速度快速滴加水，滴加期间体系温度控制在50℃以上；加完自然降温至环境温度后搅拌12～24小时，再降至0～10℃析晶1h；抽滤，滤饼直接于55℃～65℃鼓风干燥，得到S-利卡西平；

2)步骤1)得到的结构式III的S-利卡西平，与乙酸酐反应，得到结构式I的醋酸艾司利卡西平粗品；具体操作为：

按照摩尔比S-利卡西平:4-二甲氨基吡啶:三乙胺:乙酸酐＝1:0.015～0.025:1.5～2.5:1.4～1.6的比例准备各原料；

将S-利卡西平、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二氯甲烷依次加入反应容器中；10℃～30℃下滴加乙酸酐，20～40℃搅拌1.5h后用HPLC监控反应进程至S-利卡西平残留量≤1.0％，停止反应，向反应液中加入水，洗涤三次，每次水的重量为反应液的3.85～4.15倍，每次洗涤搅拌时间为0.5～1h；分出有机层，使用有机微孔滤膜(0.45μm，250)过滤有机相，滤液在35℃～50℃减压浓缩至无馏分，分离析出的固体；将该固体和6～7重量倍的异丙醇加入反应容器中，加热，80℃～90℃回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后于55℃～65℃鼓风干燥，得到醋酸艾司利卡西平粗品；

3)步骤2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平；具体操作为：

将醋酸艾司利卡西平粗品和6～7重量倍的异丙醇依次加入反应容器中，加热，80℃～90℃下回流至固体完全溶解，停止加热；自然冷却至环境温度后搅拌12～24小时后降温至0℃～10℃析晶1h；抽滤，滤饼用异丙醇淋洗至滤液无色，然后滤饼于55℃～65℃鼓风干燥，得到精制的醋酸艾司利卡西平。