[发明专利]5-HT3受体拮抗剂

说明书

本发明提供式(I)的5‑HT3受体拮抗剂：所述受体拮抗剂适用于治疗可通过抑制5‑HT3受体治疗的疾病，如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。

本申请是申请号为201380045326.X、申请日为2013年7月16日、发明名称为“5-HT3受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供是5-HT3受体拮抗剂，并且因此适用于治疗可通过抑制5-HT3受体治疗的疾病的化合物，所述疾病如呕吐、疼痛、药物成瘾、神经变性病症和精神病症以及GI病症。也提供含有所述化合物的药物组合物和用于制备所述化合物的方法。

背景技术

血清素3型(5-HT3)受体是血清素能系统的一部分。不同于这个系统的其它受体(其都是G蛋白偶联受体)，5-HT3受体是配体门控型离子通道，并且属于Cys环受体的超家族，所述Cys环受体包括烟碱型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸(GABA)A受体和甘氨酸受体以及Zn+2活化的阳离子通道(参见Davies等,2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。5-HT₃受体由排列在钠、钾和钙离子可渗透性中心离子传导孔周围的5个亚单位构成(参见Boess等,1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。血清素与5-HT₃受体结合会打开通道，此进而导致神经元中的兴奋性反应。针对5-HT3受体报道的功能性数据涉及5-HT3A或5-HT3AB受体，因为这些受体亚型的性质迄今为止已被最广泛研究。

已知5-HT3受体是在枢神经系统中在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的区域中表达，并且在如以下疾病的发病机制中起作用：呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症，如焦虑和抑郁(参见Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J RheumatolSuppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、饮食病症(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang和Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav47,59-63)、精神分裂症(参见Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、与精神分裂症相关的认知功能障碍(参见Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等，2009SchizophrRes 107,206-212)、与帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s Chorea)、早老性痴呆和阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)相关的认知功能障碍(参见Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物质滥用和成瘾(参见Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson 2006Drug Alcohol Depend84,256-263)、自闭症(autish)谱系病症(参见Anderson等Neurogenetics 10,209-216)以及疼痛(参见Kayser等,2007Pain 130,235；Glaum等,1998Neurosci Lett 95,313-317；Schworer和Ramadori 1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis 2007Exp OpinTher Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受体在胃肠(GI)道中表达，并且因此可在GI病症，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征中起作用(参见Graeff 1997PsychiatrClin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已发现5-HT3A亚单位在神经元外在免疫细胞(如单核细胞、软骨细胞、T细胞)、滑膜组织和血小板中表达(Fiebich等,2004Scan JRheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且发现5-HT3A、C-E在肠粘膜上皮中的固有层(lamina propia)内表达(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它们可能涉及于免疫和炎症性疾病，如动脉粥样硬化、肌腱病变和纤维肌痛中。