[发明专利]一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其用途

说明书

本发明涉及一种EGFR抑制剂的盐、水合物、晶型及其用途，具体涉及4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑甲氧基‑6‑{3‑[(1R,6S)‑2,5‑二氧‑8‑氮杂双环[4.3.0]壬烷‑8‑基]丙氧基}‑喹唑啉二甲磺酸盐、其水合物及其晶型；本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其在治疗增殖性疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉二甲磺酸盐、其水合物及其晶型；本发明还涉及所述盐的一水合物和晶型的制备方法、包含所述盐、其水合物或晶型的药物组合物，以及所述药物组合物的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有：erbB-1(EGFR,HER1)，erbB-2(EGFR,HER2)，erbB-3(EGFR,HER3)及erbB-4(EGFR,HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦EGFR受体与特定配体结合，就能够通过自身酪氨酸的磷酸化而激活EGFR受体，从而激活EGFR受体下游的细胞内信号传导通路。这些信号传递通路包括：Ras激酶活化和促细胞分裂激酶MAPK的活化，此二者的活化又继续激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，而引起DNA合成、细胞生长、分化。EGFR受体的过度激活会导致细胞增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。EGFR作为酪氨酸激酶的活性的受到抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此EGFR成为新型抗肿瘤药物的靶标。

中国专利文献CN 103102344 A(申请公布号)在说明书57页实施例6已经公开了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的结构信息，其结构如式(II)所示。该化合物对EGFR有很高的抑制活性，可用于治疗增殖性疾病。

然而，上述专利并未涉及式(II)所示化合物的盐、盐的水合物及其晶型。

发明内容

本发明提供了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉二甲磺酸盐一水合物的晶型I，发明人惊奇地发现，晶型I具有较好的稳定性，同时具有优于式(II)所示化合物的生物利用度，其生物利用度相比于式(II)所示化合物得到显著改善。

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明提供了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的二甲磺酸盐，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉二甲磺酸盐的一水合物或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉二甲磺酸盐一水合物的晶型I，所述盐、盐的一水合物或其晶型I可以用于治疗增殖性疾病。本发明也提供了制备晶型I的方法，使用晶型I治疗哺乳动物，尤其是人类增殖性疾病的方法，以及包含晶型I的药物组合物及其用途。