[发明专利]干扰素调节因子1及其抑制剂在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种干扰素调节因子1(interferon regulatory factor-1，IRF1)作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的药物中应用。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的提高，各种不良生活方式的影响，脂肪肝及糖尿病患者患者愈来愈多，并且年龄逐步趋向于年轻化。

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染和精神因素等多种因素引发的机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗，最终导致糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。Ⅱ型糖尿病患者有大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜的风险显著增加。糖尿病是继癌症、心血管疾病之后的第三大健康疾病。据统计，全球糖尿病患者已超过3亿人，其中Ⅱ型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)占90％以上，到2030年，患病人数将超过4亿。值得注意的是，当前儿童、青少年以及青年人群中T2DM前期发病率剧增，这也意味着在未来的糖尿病的发病人群将扩大，防治难度将会大大增加。当前市场上已有许多药物靶点被发现并被应用于糖尿病治疗领域，但由于靶点机制问题，很多传统的抗T2DM药物存在低血糖、心血管事件、体重增加等副作用，这限制了它们的使用。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损伤肝因素造成的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病例综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝，非酒精性脂肪肝炎，以及终末肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。此外，脂肪肝还可损害消化系统功能，降低人体免疫力、减弱解毒功能，影响激素代谢。随着B超检查的广泛普及，脂肪肝发现率明显提高，重症脂肪肝B超检出率在95％以上。和高血压、糖尿病一样，脂肪肝也成为当代人常见的慢性病之一，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，它可以进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，发展为肝硬化和肝癌的比例分别为5％～10％和1％～2％，严重威胁着人们的身体健康^【1】。

近年来，T2DM合并NAFLD的患病率正逐年增加。研究结果显示，在糖尿病人群中，NAFLD患病率可高达80％^[2]。在有些患者中肝脏脂肪沉积可能是影响其T2DM发展的主要因素^[3]。另一方面，如果T2DM控制不佳或充分发展，不仅促进脂肪肝生成，而且使肝损伤加重，甚至形成非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维变性、肝硬化及肝细胞癌。T2DM合并NAFLD将大大增加由于肝硬化、肝细胞癌和心血管并发症导致的死亡风险^[4]。目前，虽然控制高脂血症在T2DM伴NASH患者中的治疗作用仍有待探究，但是NAFLD的治疗主要包括针对糖尿病和心血管风险因子的积极控制。研究表明，在合并T2DM和NASH的患者中，只有噻唑烷二酮类药物吡格列酮显示出肝脏组织学的明显改善。因此未来我们应该制定特异的筛选标准以及治疗方案以期应用于临床T2DM和NAFLD患者，尤其是T2DM和NAFLD合并的患者。

干扰素调节因子是一类转录因子，主要调节I型干扰素、干扰素刺激基因、其他细胞因子和趋化因子的表达。IRF家族已发现9个成员，N端为保守的DNA结合结构域，由115个氨基酸组成，形成螺旋-转角-螺旋的结构，在DNA识别区包含五个高度保守的色氨酸。IRF1是IRF家族中最早被发现的成员，在许多细胞中都有组成型表达。人的IRF-1定位在5号染色体长臂3区1带，包含有9个内含子，10个外显子，由329个氨基酸组成，其编码36.5ku的蛋白质，其蛋白质特别不稳定，半衰期仅有30分钟。在多个物种中IRF1基因都已被研究^[5]。深入研究表明，在病毒感染的细胞中，IRF1能够与IFN-β基因启动子的特殊序列结合，从而激活IFN-β的表达。IRF1还选择性的调节不同基因在不同细胞中发挥其免疫应答效应。在许多恶性血液系统疾病，如急性白血病、骨髓增生异常综合症和多种癌症，均伴有IRF1基因的异常表达。