[发明专利]一种2-噻吩甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种2-噻吩甲酸的制备方法。

背景技术

2-噻吩甲酸是抗癌药物雷替曲塞的重要中间体，雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。在对结直肠癌的治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反应发生率低，方法简便，患者易于接受。

此外，2-噻吩甲酸在新材料和显色剂方面也有独特的应用价值。

由此，2-噻吩甲酸作是一种重要的中间体材料。而传统工艺中，2-噻吩甲酸的制备方法往往采取如下两种方案：

在方案A中可以发现，如使用该方案必须采用光气这种剧毒、易爆炸的危险原料，这往往造成生产和作业上安全隐患，且对操作人员的要求极高，很难符合当前工业生产的需要。

而在方案B中可以发现，如使用该方案，在生产的过程中会产生大量的三废，不利于当代绿色工业的要求。

发明内容

本发明旨在克服上述缺陷，提供一种产率高、环保、安全，且操作便捷、可实现工业化大生产的2-噻吩甲酸的制备方法。

本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于：噻吩在化合物A的作用下生成2-噻吩酯后，水解得到2-噻吩甲酸；

其中，上述化合物A为如下结构所示的化合物：

X选自卤素；优选如：氯、溴、碘。

R选自碳原子数不大于6的烷基；优选为甲基和乙团。

上述2-噻吩酯为如下结构所示的化合物：

上述2-噻吩甲酸为如下结构所示的化合物：

具体合成路线如下所示：

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：

步骤一、将噻吩、化合物A和酸催化剂投入反应釜中，于-10℃-100℃的温度下，反应0.5-12个小时；

当原料均为液态或其一经混合后即可实现液态化的情况下，可采用无溶剂法进行反应，而当其均为固体时，可采用溶剂参与的方式来进行。

此外，在本发明过程中，噻吩、化合物A和酸催化剂可以一次性加入，也可采用按先后顺序的分次加入。如：将噻吩和酸催化剂依次加入反应釜后，滴加化合物A，其滴加的速度以控制反应温度在-10℃-40℃的情况下进行。

该反应的优选反应温度为15-30℃。

该反应的反应时间为0.5-5小时。其根据R和X的取代基团不同，进行反应时间的调整。

步骤二、经后处理获得中间产物；

该后处理的过程可以为通过减压蒸馏来蒸除溶剂，或通过过滤来除去固体残渣后直接进行步骤三的工序；

或通过提纯的处理来获取纯度高于80％的2-噻吩酯的粗品或纯品。

步骤三、加入酸溶液，于20℃-100℃的温度下，水解反应0.5-5个小时；

该酸溶液可以为酸的水溶液或溶剂溶液；该溶剂可选自醇醚类、醚类、酯类、芳香类、DMF、DMSO、卤代烃等。

步骤四、经重结晶获得2-噻吩甲酸。

此外，为了提高重结晶的效果，还可在重结晶之前，进行过滤、萃取、浓缩等环节。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述噻吩和化合物A的摩尔比为1:0.5-1.5。优选为1:0.9-1.5。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸催化剂的用量为噻吩和化合物A总质量的10-50％。

优选为15-25％。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸溶液的体积用量为步骤二中获得的液体产物的0.1-10倍，该酸的摩尔量为噻吩的0.8-1.2倍。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸催化剂选自路易斯酸、质子酸。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述酸溶液选自质子强酸；如：硫酸、盐酸等。

上述酸溶液的浓度为37-98％。

进一步地，本发明提供的一种2-噻吩甲酸的制备方法，还具有这样的特点：上述步骤一的反应过程在溶剂环境下进行；