[发明专利]一种麦角醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种麦角醇的制备方法，更具体的涉及一种通过将麦角酸经过一步还原反应制备得到麦角醇的方法。

背景技术

尼麦角林对血管性痴呆具有良好的治疗作用，而麦角醇是制备尼麦角林的关键中间体。综合文献报道，麦角醇的制备路线有以下两种。

合成路线1：将经生物发酵得到的麦角新碱在碱性条件下水解，得到麦角酸，碱性条件可以是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液等；再将麦角酸进行甲酯化得到麦角酸甲酯，酯化条件可以是甲醇/浓硫酸或甲醇/氯化氢等；最后将麦角酸甲酯还原得到麦角醇，还原反应的条件为硼氢化钠、氢化铝锂或硼氢化钙等（参见文献: Journal of Organic Chemistry, 76(7),2072-2083; 2011；Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007等）。

合成路线1的反应路线长，而且酯化反应的后处理过程，容易产生大量消旋化的杂质：异麦角酸甲酯，从而导致麦角醇的收率很低。

文献Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007中描述的酯化（制备麦角酸甲酯或乙酯）反应条件为在氯化氢存在下使用甲醇或乙醇作为溶剂进行酯化反应，其中制备麦角酸乙酯的收率为73%。

Journal of Organic Chemistry, 76(7),2072-2083; 2011中报道的使用麦角酸甲酯和异麦角酸甲酯的混合物在氢化铝锂/四氢呋喃中进行还原反应，得到麦角醇和异麦角醇的收率分别为49%和24%。

因此以这种合成方法从麦角酸制备到麦角醇，不仅操作繁琐，而且总收率低于50%。

合成路线2：专利US4524208报道了使用麦角新碱酯化直接得到麦角酸甲酯，反应条件为甲醇/氯化氢或甲醇/对甲苯磺酸。反应比合成路线1省略了1步水解，路线简短。经试验表明，专利上使用的方法难以得到目标产物，大量酸的使用也为后处理增加难度，也因此产生大量废液。同时由于麦角新碱不稳定，通过发酵得到的麦角新碱必须马上用于反应，增加了生产的不便利性。

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目前现有文献报道的制备麦角醇的方法均为通过麦角酸甲酯还原来实现，存在麦角醇收率低，环境不友好等各种缺陷。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种操作路线简短，副产物少，收率高，有利于放大生产的制备麦角醇的新方法。

本发明的技术方案如下：

一种麦角醇的制备方法，包括：将脱去结晶水的麦角酸在还原剂存在的条件下，经过一步还原反应制备得到麦角醇。

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上述方法，进一步的优选，还包括：

1)还原反应完成后淬灭反应。

2)过滤除去不溶性无机盐和有机杂质。

3)萃取将目标产物和无机盐分离。

4)精制得到麦角醇合格品。

上述方法中，优选的，所述还原反应溶剂选自非质子化溶剂，包括：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、二甲亚砜、甲苯或者是这些溶剂的混合物。反应溶剂的使用量为10~30倍（重量比）。

进一步的优选，所述的还原反应中的还原剂选自：金属硼氢化物与路易斯酸的混合物，金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、金属硼氢化物与碘的混合物和氢化铝锂；优选地，所述路易斯酸选自氯化钙、氯化锌、氯化铝和氯化锆，所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；更优选的，所述还原反应的还原剂选自：氢化铝锂、硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钠/氯化钙、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钾/三氯化铝、硼氢化钠/氯化锌、硼氢化钾/氯化锌、硼氢化钠/氯化锆和硼氢化钾/氯化锆。

上述方法中，当还原剂为金属硼氢化物与路易斯酸的混合物，金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、或金属硼氢化物与碘的混合物的时，投料的方法为：将麦角酸与金属硼氢化物搅拌成盐后，再加路易斯酸、浓硫酸或碘；

或者，将金属硼氢化物与路易斯酸、浓硫酸或碘预先混合，然后再将其混合物加入到麦角酸中进行还原反应。更具体的，例如，将麦角酸与硼氢化钠或硼氢化钾搅拌成盐后，再加另一个物料（碘、浓硫酸、氯化钙、三氯化铝、氯化锌、氯化锆）进行还原反应；或者，将硼氢化钠或硼氢化钾与另一个物料（碘、浓硫酸、氯化钙、三氯化铝、氯化锌、氯化锆）预先混合后，再加入麦角酸进行还原反应。