[发明专利]用于治疗卵巢癌的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，VEGF/Notch3双靶点抑制剂为与编码血管表皮生长因子(VEGF)以及Notch3的信使RNA(mRNA)互补的嵌合体(chimera)分子，所述chimera分子由靶向结合VEGF mRNA的核酸适配体分子序列(VEGF aptamer)和靶向抑制Notch3mRNA的小干扰RNA(siRNA)或者短发夹RNA(shRNA)序列分子连接而成。本发明的药物组合物能够靶向性结合VEGF受体表达的肿瘤细胞，通过特异敲除肿瘤细胞内Notch3基因的表达抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡坏死，并逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药性问题，提高化疗药剂抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于肿瘤药物技术领域，特别涉及用于治疗卵巢癌的包括VEGF/Notch3抑制剂和化学疗法药剂的药物组合物。

背景技术

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，对妇女生命造成严重威胁。

由于卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌很早扩散，手术时多数病例已不能清除病灶，而且放疗的效果及应用也很有限，因此全身性化疗是一项重要的辅助治疗方法。

尽管近期新的治疗形式取得发展，克服对卵巢癌化疗药物耐药性问题依然很紧迫。Notch受体包含在增殖、分化和凋亡中。由于在人类癌症中Notch信号通路的异常失控的增加的迹象，Notch受体为用于选择性杀死恶性细胞的潜在标靶。

四个已知的Notch受体(Notch1-4)是单次跨膜受体，在发育的所有时期介导信号从细胞表面至细胞核以调节增殖、分化和凋亡。Notch受体主要由Delta和Serrate/jagged家族跨膜配体激活，跨膜配体在相邻细胞表面表达。配体介导的Notch的活化诱导Notch细胞内区域(NICD)的蛋白水解断6裂和核转运，NICD结合至转录因子CBF1/RBP-Jk反式激活靶基因，包括HES1。Notch受体已经报导在多种不同的人类肿瘤中失控表达。如在人类的乳房癌、胰腺癌以及霍奇金淋巴瘤中观察到增加的Notch1蛋白的表达。已经在恶性黑色素瘤、胰腺癌和乳房癌中发现Notch3和Notch4的过量表达。通过敲除Notch3基因表达能够提高OVCAR3肿瘤细胞对化疗药物敏感性。

在肿瘤领域，基因治疗代表新、有前途的策略，该策略依赖于将基因材料转移至细胞中以发挥抵抗疾病的治疗效果。小干扰RNA(siRNA)是利用所有细胞的自然性质，通过促进目标mRNA的降解或翻译的消除来指导特定基因沉默的新兴技术。目前已有多项siRNA药物分子用于临床实验研究中。

发明内容

本发明目的是提供一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，包括VEGF/Notch3双靶向chimera抑制剂和化学疗法药剂，能够解决卵巢癌耐药性问题。

一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括VEGF/Notch3双靶点抑制剂、铂类药物和药物学可接受的载体，其中所述VEGF/Notch3双靶点抑制剂为与编码VEGF以及Notch3的mRNA互补的chimera分子，所述chimera分子由靶向结合VEGFmRNA的核酸适配体分子序列(VEGF aptamer)和靶向抑制Notch3mRNA的siRNA或者shRNA序列分子连接而成。

所述chimera分子负载于药物学可接受的转染载体中。

通过靶向Notch3的siRNA分子抑制肿瘤增殖方面已有相关研究报道。但是单一靶点抑制难以实现对肿瘤有效治疗，而基于VEGF和Notch3双靶点的抑制作用目前尚未被报道，本发明揭示了通过构建靶向VEGF和Notch3的chimera序列，能够靶向识别VEGF过表达的肿瘤细胞，经纳米粒子等转染载体转染肿瘤细胞后，能够通过抑制Notch3基因表达表达诱导细胞凋亡和坏死，同时提高耐药性肿瘤细胞对化疗药物铂类药物的敏感性。