[发明专利]他氟前列素中间体的制备方法

权利要求书

1.一种(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧丁基-1-烯-1-基)-5-羟基六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2-酮，即式5化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物发生氧化反应，得到式2化合物

(2)式2化合物与SM2化合物发生HWE反应，得到式3化合物

(3)式3化合物与氟化试剂发生氟化反应，得到式4化合物

(4)式4化合物在碱性条件下发生水解反应，得到式5化合物

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述的氧化反应所采用的氧化试剂选自Dess-Martin试剂、Anelli氧化试剂、Swern氧化试剂，优选地为Dess-Martin试剂；

所述步骤(1)的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或氯仿，优选地为二氯甲烷。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述的氧化反应采用Dess-Martin试剂，式1化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1：0.8-1：2.0，氧化反应的温度为-10℃-40℃，反应时间为1-48h；优选地，式1化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1：1.2，氧化反应的温度为0℃-30℃，反应时间为1-24h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)为式2化合物在氮气保护下、碱性条件下与SM2化合物发生HWE反应，其中，所述碱性条件所用的碱选自LiOH、NaOH、Et₃N中的任意一种，优选地为LiOH；

所述步骤(2)的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或氯仿，优选地为二氯甲烷。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中式2化合物与SM2化合物的混合通过滴加方式完成，滴加过程控制温度为-10℃-30℃，所述HWE反应的温度为10℃-40℃，反应时间为1-24h；优选地，式2化合物与SM2化合物的摩尔比为1：0.8-1：2.0，式2化合物与碱的摩尔比为1：0.8-1：2.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中的氟化试剂为DAST；

所述步骤(3)的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或氯仿，优选地为二氯甲烷。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中式3化合物与DAST的摩尔比为1：1-1：10；式3化合物与DAST的混合通过滴加方式完成，滴加过程控制温度为-10℃-30℃，所述氟化反应的温度为10℃-70℃，反应时间为1-120h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中所述的水解反应是在有机溶剂中进行的，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙腈，优选地为甲醇；

所述碱性条件所用的碱为K₂CO₃、NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、LiOH中的任意一种，优选地为K₂CO₃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中式4化合物与K₂CO₃的摩尔比为1：0.3-1：2，所述水解反应的温度为0℃-40℃，反应时间为1-10h；优选地，式4化合物与K₂CO₃的摩尔比为1：0.6；式4化合物与K₂CO₃的混合通过滴加方式完成，滴加过程控制温度为0℃-10℃，所述水解反应的温度为15℃-25℃，反应时间为2h。