[发明专利]制备3-吲哚酮类化合物的方法

说明书

技术领域

本申请涉及制备3-吲哚酮类化合物的方法以及由该方法获得的3-吲哚酮类化合物。

背景技术

3-吲哚酮类化合物为重要的医药中间体，同时其也具有很高的生物活性，能够抑制人体内的环氧合酶(COX)，从而起到消炎的作用。另外，部分具有类似结构的化合物还可以用于妇女更年期时的潮热病症，减少阵发性皮肤炽热感。另外还发现该类化合物也具有较好的抗肿瘤活性，特别是对肝癌细胞具有较好的抑制效果。

3-吲哚酮类衍生物的传统合成方法包含的反应步骤较多，例如，分子内硝基烷烃的Redox-Dipolar环化串联反应。但是这类反应采用金金属催化，而且原料需要合成，因此绝大部分没有实现商业化。Org.Lett.2015，17，270-273中公开了以铹金属作为催化剂，1H-吡咯-2，5-二酮类衍生物为原料来合成3-吲哚酮类衍生物。此合成方法同样也受到原料的限制，绝大部分原料仍需要合成。(Chem.Eur.J.2014，20，3283-3288)

简述

本申请涉及制备由式(I)表示的3-吲哚酮类化合物的方法，其包括将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入溶剂，将加入所述溶剂的混合物加热；

其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。

在本申请的实施方式中，所述方法包括：

将包含醛类化合物、2-氨基苯甲酸酯类化合物或2-氨基苯乙酸酯类化合物、羧酸类化合物和异氰类化合物的混合物加入第一溶剂；

任选地，对加入第一溶剂的混合物在常温下进行搅拌；

将混合物中的第一溶剂浓缩或去除；以及

将去除或浓缩第一溶剂的混合物加入第二溶剂并对加入第二溶剂的混合物加热；

其中所述第一溶剂和所述第二溶剂相同或不同。

本申请还涉及由本申请的方法获得的3-吲哚酮类化合物。

在一些实施方案中，本文涉及的3-吲哚酮类衍生物的合成采用多组分反应的一锅法，将反应物以一定的比例反应，通过简单的操作，一步提纯后得到目标产物。

在一些实施方案中，本文所公开的方法操作较为简单，并且通过原料结构的变化能够合成类似结构的化合物。

详述

定义

如在说明书和所附的权利要求书中所用的，除非有相反的特定说明，下列术语具有如下表示的意义。

“醛类化合物”是指含有“-CHO”官能团的化合物。

“羧酸类化合物”是指含有“-C(O)OH”官能团的化合物。

“异氰类化合物”是指含有“-N⁺≡C^-”官能团的化合物。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的直链或支链烃链自由基，其具有1至12个碳原子(例如，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分连接，例如、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。烷基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的包含至少一个双键的直链或支链烃链自由基，其具有2至12个碳原子(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子)，优选1至8个碳原子并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。烯基可以被下列基团任选地取代：烷基、卤素、硝基、酰基、酰氨基、氧基、硫基、芳基、环烃基、杂环基和杂芳基。