[发明专利]一种利格列汀晶型的制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种制备利格列汀晶型的制备方法，该法操作简单、重现性好、纯化效果好、适合工业化大生产等优点。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种利格列汀晶型的制备方法。

背景技术

利格列汀（Linagliptin），结构如式Ⅰ所示，化学名为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]- 1H-嘌呤-2,6-二酮。

式Ⅰ

利格列汀由勃林格殷格翰和礼来共同开发并上市，它是一种DPP-4抑制剂，主要用于结合饮食和运动改善2型糖尿病成人患者对血糖水平的控制，使用方式包括单药治疗或与其他抗糖尿病药联用。

2011年5月、7月和8月利格列汀分别在美国、日本和欧洲被批准上市，商品名分别为：Tradjenta、Trajenta、Trazenta。2013年3月，CFDA批准利格列汀用于“与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，用于成年2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制”，商品名为欧唐宁（Trajenta）。

结合专利、文献检索以及实际试验发现，利格列汀存在很明显的多晶型现象。

专利WO2007128721、CN10143823中公开了无水多晶型A、B、C、D、E五种晶体。其中晶型A和晶型B在25±15℃下可互相转换，晶型C加热至30~100℃可以得到晶型D，晶型C 在制备过程最后阶段，70℃真空干燥得到，晶型E由晶型D 在150℃融化后得到。上述晶型难以以单一晶型存在，若以上述晶型作为药用晶型难以保证不同批次药品质量的稳定性以及均一性。

专利WO2013074817公开了本专利中晶型及其制备方法。该晶型纯度较高，有良好的成药潜质，但是，发明人在研究中发现：高达40倍的有机溶剂量地使用增加了经济成本以及废液处理的压力；90℃的高温使得在晶型制备过程中产生的杂质难以去除；应该限制使用的二类溶剂在成药的最后一步使用也是不合理的。

发明内容

本发明属于医药领域，具体涉及一种制备利格列汀晶型的制备方法，该法操作简单、重现性好、纯化效果好、适合工业化大生产等优点。

本发明具体操作如下：

将利格列汀加入到有机溶剂中，加热溶解，待体系内温降至30~50℃时加入晶种诱导析晶，待体系出现浑浊时，室温下继续搅拌1~3小时，必要时可降至0~5℃搅拌1~3小时，过滤，干燥，得到目标晶型。

所得固体的X-射线粉末衍射特征图谱如下：