[发明专利]用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

说明书

本申请是分案申请，其母案的中国申请号是201280046217.5，国际申请号是PCT/EP2012/068593，其国际公开号是WO2013/041655。

技术领域

本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成方法和合成中间体。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的导因，慢性肝炎可发展成肝纤维化，导致硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的导因。目前的抗HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的组合，其受困于有限的功效，显著的副作用，并且在很多患者中耐受差。这促使研究更有效、方便且更耐受的治疗。

HCV的基因组复制由一些酶介导，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。已描述抑制这种酶的各种药剂。WO 05/073195公开具有中心取代脯氨酸部分的线性大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，WO 05/073216则描述具有中心环戊烷部分的抑制剂。在这些当中，大环衍生物由于其对抗HCV的显著活性和有吸引力的药代动力学特性而有吸引力。

WO 2007/014926描述具有以下所示结构的大环环戊烷和脯氨酸衍生物，包括式I的化合物。式I的化合物是HCV丝氨酸蛋白酶的很有效的抑制剂，并且在药代动力学方面特别有吸引力。由于它的有利性质，已选择它作为抗HCV药物研发的潜在候选。因此，需要基于以高收率和高度纯度提供产物的方法来生产较大量这种活性成分。WO 2008/092955描述制备式I的化合物的方法和中间体。

根据WO 2007/014926，式I的化合物可从双环内酯羧酸起始制备，所述双环内酯甲酸在实施例4中称为化合物39，或者在此参考文献的一般描述中称为化合物17b，或者在本说明书和权利要求中称为化合物II。双环内脂羧酸中的羧酸与N-甲基己-5-烯基胺38偶合，随后内脂打开形成4-羟基环戊烷衍生物41。后面的衍生物41然后与氨基环丙基羧酸酯偶合成环戊烷二羧酸二酰胺43，环戊烷二羧酸二酰胺43与喹啉36在Mitsunobu成醚反应中偶合，包括在携带羟基的碳上反转。得到的中间体44通过易位反应环化成大环衍生物，其中酯基水解，并与环丙基磺酰胺偶合产生式I的所需最终产物。这些反应在以下方案中说明，其中R表示C_1-4烷基，在实施例4中，R为乙基。

对映异构纯的双环内脂39从3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮的对映异构体(在WO 2007/014926中称为(17a))开始制备。后者如Rosenquist等在Acta Chemica Scandinavica 46(1992)1127 – 1129中所述制备。通过3-环丁烯砜和富马酸二甲酯的第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成外消旋环己烯二甲酸甲酯，随后双键氧化断裂，环化并脱羧，得到(+) 4-酮环戊烷二甲酸二甲酯。使用猪肝酯酶通过水解拆分后者，得到相应的(+)-单酸和(-)二酯，这是WO 2007/014926的中间体(17a)。

在去除(+)-单酸后，首先通过酮到醇还原，随后水解酯，并生成内酯，使反式(3R,4R)-3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮二酯(17a)转化成双环内脂17b(也称为化合物II，见上)。

WO 2008/092955所述制备I的合成步骤从中间体D开始，其中酯官能水解，并与环丙基氨基酸酯C偶合。得到的中间体B通过烯烃易位反应环化成大环酯A，大环酯A水解，并与环丙基磺酰胺偶合成最终产物I。这些反应在以下反应方案中概述。在这个和以下方案中，R为C_1-4烷基，具体地讲，R为乙基。R¹为C_1-4烷基，具体地讲，R¹为甲基或乙基。

可进而从式H1的羟基环戊基双酯开始制备中间体D，通过：

(a)使H1与噻唑基取代的羟基喹啉E反应成式K的喹啉基氧基环戊基双酯，随后通过苄基酯基断裂形成单羧酸J，单羧酸J进而与N-甲基己烯胺偶合成中间体D；或者

(b)使H1中的苄基酯断裂形成单羧酸G，使后者与N-甲基己烯胺偶合成羟基环戊基酰胺F，F再与E反应，从而得到D；如以下反应方案中概述：

在本方案中，各R¹如上规定，Bn表示苄基。