[发明专利]一种用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子及其制法和用途。

背景技术

锰是一种顺磁性过渡金属，可用作磁共振显影的新型对比剂。与临床上常用的钆类对比剂相比，锰类对比剂的生物安全性更好。锰可以锰盐、配位化合物、氧化物纳米粒等多种形式存在，其中二氧化锰纳米粒子最具应用前景。究其原因，主要是因为二氧化锰纳米粒子作为磁共振显影的对比剂在肿瘤组织微环境中能够转化成具有弛豫增强效果的二价锰离子，进而实现针对肿瘤部位的特异性成像(Nature Nanotechnology,2016,doi:10.1038/nnano.2016.72)。但二氧化锰粒子本身易团聚、难以在水体系中均匀分散，因而很难直接用作磁共振成像的对比剂。为此，目前国内外多采用聚烯丙基胺、聚乙二醇衍生物等水溶性合成类聚合物修饰改性二氧化锰纳米粒子(Prasad P,et al.ACS Nano,2014,8:3202；Kim T,et al.Journal of the American Chemical Society,2011,133:2955)。但尚存在以下主要问题：一是所用水溶性聚合物大都难以生物降解，一些阳离子聚合物还具有一定的生物毒性；二是有关修饰改性涉及多步反应，过程繁杂，难以分离纯化和批量生产；三是修饰改性后的二氧化锰纳米粒子均缺乏肿瘤靶向性，实际应用时还需借助另外的化学反应引入肿瘤靶向因子。

发明内容

为克服上述不足，本发明的目的之一是提供一种磁共振显影用多糖杂化二氧化锰纳米粒子的制备方法，即利用具有优良水溶性、生物相容性和可生物降解性的透明质酸或透明质酸钠在水溶液中原位还原高锰酸盐，一步法制备多糖杂化二氧化锰纳米粒子。其中，所用透明质酸或透明质酸钠既作为有关杂化型纳米粒子制备的还原剂，也作为有关杂化型纳米粒子在水体系中分散的稳定剂，同时还作为肿瘤靶向因子，具有多功能特征。所述的透明质酸或透明质酸钠靶向性是由于其特异性受体CD44在胶质瘤、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织部位中呈现高表达。

本发明的另一目的在于提供一种由上述制备方法制得的用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子。

本发明的另一目的是提供上述用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种用于磁共振显影成像的多糖杂化二氧化锰纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：将多糖水溶液与高锰酸盐溶液在一定温度下，按照一定比例充分混合均匀；然后进行水热反应；反应完成后，将反应生成的分散液透析洗涤，即得到多糖杂化二氧化锰纳米粒子。

所述多糖水溶液中的多糖与高锰酸盐溶液中的高锰酸盐的质量比为1:0.01～1。多糖水溶液与高锰酸盐溶液优选在室温20-40℃混合。

所述水热反应的温度优选为20～90℃，时间优选为0.2～3h。

所述多糖水溶液质量分数为0.05％～10％。所述多糖水溶液是通过将多糖在20～70℃、pH＝3～9下用水充分溶解制得。

所述多糖水溶液中的多糖优选为具有优良水溶性、生物相容性和可生物降解性的透明质酸或透明质酸钠。

所述多糖的分子量优选为5～500KDa。

所述高锰酸盐溶液质量分数优选为0.01％～5％。

所述高锰酸盐溶液中的高锰酸盐优选为高锰酸钠或高锰酸钾。

本发明还提供了一种由上述制备方法制得的用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子。所得多糖杂化二氧化锰纳米粒子可在水中均匀分散，安全低毒。

上述用于磁共振显影的多糖杂化二氧化锰纳米粒子适用于胶质瘤、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织部位的磁共振成像，还可通过所用多糖组分化学偶联抗肿瘤药物，达到诊疗一体化的目的。

与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：

本发明所涉及的制备方法和流程简单、易于操作、反应条件温和、成本低廉，可应用于工业化大批量生产。

本发明所制备的二氧化锰杂化型纳米粒子可以较好地分散在水溶液中，并且保持较长时间的稳定，同时具有较好的生物相容性且自带肿瘤靶向性。此外，本发明制备的多糖杂化二氧化锰纳米粒子在肿瘤组织微环境(偏酸、高含量谷胱甘肽)条件下能够转化成为具有明显磁弛豫增强效果的二价锰离子(实施例4)，特别适用于胶质瘤、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织部位的磁共振成像，还可通过所用多糖组分化学偶联抗肿瘤药物，达到诊疗一体化的目的。

附图说明