[发明专利]甲基泼尼松的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体激素药物制备工艺，具体是指甲基泼尼松的制备方法。

背景技术

甲基泼尼松(分子式C22H30O5)，化学名为16b甲基-17a，21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，是一种第二代甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经六步化学反应，两步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料，经11位氧化、20位缩酮保护、16,17位格氏化、脱保护等四步反应，制得关键中间体P4；P4经上碘、置换两步反应制得甲基泼尼松，其工艺路线见附图1。该方法合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉脱的生产成本成倍增长，致使生产成本与市场价格大幅增长，对甲基泼尼松药物的全球市场产生了重大影响。

发明内容

本发明的目的是简化甲基泼尼松生产工艺，提供一种四步反应合成甲基泼尼松的制备方法，提高合成总收率，降低生产成本，解决甲基泼尼松传统生产工艺中原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等技术问题。

本发明的技术方案是：甲基泼尼松的制备方法，采用由4-雄烯二酮(简称4AD)制备的16(17)a-环氧泼尼松为原料，经下列反应合成甲基泼尼松：

A、合成缩酮物，将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)在有机溶剂中与乙二醇酸催化反应得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；

B、合成硅醚物，将上述缩酮物在有机溶剂中与三甲基氯硅烷碱催化反应，得硅醚物：21-甲硅醚基-20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松；

C、合成甲基泼尼松，将硅醚物在有机溶剂中与甲基卤化镁进行格氏反应，所得格氏物在强酸中水解制得甲基泼尼松。

进一步地，甲基泼尼松制备方法的具体操作步骤如下：

A、合成缩酮物：将16(17)a-环氧泼尼松(简称环氧物)溶解于有机溶剂中，于10-50℃下加入乙二醇与原甲酸三乙酯，强酸催化下反应16～18小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得缩酮物：20-缩酮基-16(17)a-环氧泼尼松，HPLC含量97.0-98.5％，重量收率110-115％；

B、合成硅醚物：将上述缩酮物溶入有机溶剂中，加入三甲基氯硅烷，搅拌，再加入碱催化剂，保温于10～50℃反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的酸调pH6.5-7.5，减压浓缩回收90％有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得硅醚物粗品，HPLC含量96.0-98.5％，重量收率110-115％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得硅醚物精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率100-105％；

C、合成甲基泼尼松：将上述硅醚物溶入有机溶剂中，保温于45-65℃下，慢慢滴加甲基卤化镁的四氢呋喃溶液，约0.5-1.0小时内加完，加完后再在45-65℃下保温反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25-30℃，慢慢滴加6N浓酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-65℃继续水解反应4-5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入10％烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂后，冷却降温至10-25度，加入相当所投硅醚物二倍的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得甲基泼尼松粗品，HPLC含量98.0-99.0％，重量收率80-85％；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得甲基泼尼松精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，本步重量总收率70-75％；三步合成甲基泼尼松的总收率80-85％。