[发明专利]8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

现有技术中，8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法通过如下合成路线进行的：

在这个合成路线中，由于由化合物8制备得到化合物9的产率以及由化合物9制备得到化合物10的产率低，这两步的总产率只有25％左右，导致最终产物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(化合物11)的收率偏低。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，能够提高中间步骤的产率，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，其合成的流程如下：

其包括如下步骤：

步骤一，将化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰(6)和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰(12)；

步骤二，将化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰和3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯在低温条件和碱作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰(13)；

步骤三，将化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基(14)；

步骤四，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯(15)；

步骤五，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(11)。

上述的合成方法中，所述第一溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤一中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，优选的，步骤一中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基吗啉中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述低温条件为-100-0℃。

上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述碱包括六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾和二异丙基氨基锂中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，所述第二溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤二中，所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，所述第三溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤三中，所述第三溶剂包括甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，所述酸可以为合适的本领域常用的酸，优选的，步骤三中，所述酸为对甲苯磺酸和/或甲烷磺酸。

上述的合成方法中，所述第四溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤五中，所述第四溶剂为所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种的组合中的一种或几种的组合。

上述的合成方法中，优选的，所述化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰是通过如下方法制备得到的：

在氮气保护下，将二苯基磷氧、多聚甲醛、甲苯、吗啡啉和盐酸混合反应，得到化合物

将化合物和正丁基锂/正己烷溶液在四氢呋喃溶剂中进行反应，然后再加入环丙甲醛进行反应，得到化合物

将化合物和叔丁基醇钾进行反应，得到化合物