[发明专利]肿瘤坏死因子受体相关泛支架和信号蛋白在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

本发明公开一种TRUSS基因在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和应用。以TRUSS基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，TRUSS基因敲除小鼠体重减轻，空腹血糖水平低于对照组WT小鼠。通过腹腔注射葡萄糖耐量实验发现TRUSS基因敲除小鼠对葡萄糖的耐受能力明显增强。从小鼠肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分、糖原含量病理染色结果等说明高脂饮食的TRUSS‑KO小鼠脂肪肝病变明显减轻，脂质蓄积显著减少，肝损伤程度明显减轻。因此，TRUSS可作为筛选治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物靶标，其抑制剂可用于制备治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种肿瘤坏死因子受体相关泛支架和信号蛋白基因(Tumor necrosis factor receptor-associated ubiquitousscaffolding and signaling protein，TRUSS)作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的药物中应用。

背景技术

随着人类生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病的发病率在不断上升并且呈现全球化和低龄化的特征。据统计，全球糖尿病患者已超过3亿人，其中Ⅱ型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)占90％以上，到2030年，患病人数将超过4亿。值得注意的是，当前儿童、青少年以及青年人群中T2DM前期发病率剧增，这也意味着在未来的糖尿病的发病人群将扩大，防治难度将会大大增加。当前已有许多药物靶点被发现并被应用于糖尿病治疗领域，但由于靶点机制问题，很多传统的抗T2DM药物存在低血糖、心血管事件、体重增加等副作用，这限制了他们的使用。近几年，针对DPP-4、GLP-1R以及SGLT2等靶点的抗糖尿病新药显示出相对低的副作用风险和良好的降糖效果，但这些药物仍然不能从根本上治疗糖尿病。因此，人们一直在寻求治疗效果更好、患者顺应性更高的抗糖尿病药物。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量酒精摄人，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。单纯性脂肪肝并不是静止不变的，如果不采取任何措施任其发展，其可以进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，发展为肝硬化或肝癌的比例分别为5％～10％和1％～2％。此外，脂肪肝还可损害消化系统功能，降低人体免疫力、减弱解毒功能，影响激素代谢，严重影响了人们的身体健康和生活质量，也给社会带来沉重负担。由于NAFLD的发病机制尚未完全明确，且目前尚缺乏有效的治疗手段，主要以预防为主。

由于近年来NAFLD的发病率迅速增长且呈低龄化趋势，其受到了广泛关注。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，T2DM合并NAFLD的患病率正逐年增加。研究结果显示，在糖尿病人群中，NAFLD患病率可高达80％^[1]。在有些患者中肝脏脂肪沉积可能是影响其T2DM发展的主要因素^[2]。另一方面，如果T2DM控制不佳或充分发展，不仅促进脂肪肝生成，而且使肝损伤加重，甚至形成非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维变性、肝硬化及肝细胞癌^[3]。T2DM合并NAFLD的患者控制血糖的能力不及T2DM不合并NAFLD的患者^[4]。T2DM合并NAFLD将大大增加由于肝硬化、肝细胞癌和心血管并发症导致的死亡风险^[5]。目前，虽然控制高脂血症在T2DM伴NAFLD患者中的治疗作用仍有待探究，但是NAFLD的治疗主要包括针对糖尿病和心血管风险因子的积极控制。研究表明，在合并T2DM和NAFLD的患者中，只有噻唑烷二酮类药物吡格列酮显示出肝脏组织学的明显改善。因此，我们对于NAFLD的诊断治疗仍存在极大挑战。未来我们应该制定特异的筛选标准以及治疗方案以期应用于临床T2DM和NAFLD患者，尤其是T2DM和NAFLD合并的患者。