[发明专利]一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。特别地，本发明涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。本发明的组合物可显著提高利格列汀和二甲双胍颗粒混合制得药物组合物的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，特别地，是涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。

背景技术

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。目前临床上主要有I型(胰岛素依赖型)和II型(非胰岛素依赖型)两种类型。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也在逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。

糖尿病是一种慢性疾病，患者需长期服药，然而单一降糖药对于血糖的控制往往并不理想，因此临床上采用联合用药方式来降低血糖，尤其是具有协同作用的两种及以上降糖药的联用，有着较好的临床治疗效果。利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，进而可以调节血糖水平。盐酸二甲双胍可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％～2％。将利格列汀和二甲双胍制成复方制剂，对糖尿病的治疗更加有利。

然而，本发明人在尝试制备包含着两种活性成分的药物组合物时发现，利格列汀与盐酸二甲双胍易发生相互作用而产生杂质，药物组合物稳定性差，不利于长期储存。为了解这问题，提供一种包含利格列汀和二甲双胍稳定的药物组合物。为此，药学工作者进行了大量研究。譬如，CN 101983073B公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定DPP-4抑制剂的亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。WO2014080383公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂、亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自非碱性氨基酸。上述解决问题的思路在于：在含有利格列汀和盐酸二甲双胍药物组合物中，添加适于稳定DPP-4抑制剂的试剂，如碱性氨基酸、碳酸盐等，然而所添加的稳定剂，一方面增加了复方制剂药物组合物的成分，增加后期药物质量研究难度，增加质量控制项目；同时其稳定剂本身的稳定性也会给药物组合物稳定性带来安全隐患。

为解决利格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的稳定性，尤其是DPP-4抑制利格列汀的降解的问题，本发明试图采用一种不含化学稳定剂，以一种药剂学上常用的包合材料，将利格列汀分子包裹，以达到与盐酸二甲双胍完全隔离，进而使得药物组合物稳定的目的。

环糊精包合技术是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端(较大开口端)由C2和C3的仲羟基构成，下端(较小开口端)由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。它的疏水性空洞内可嵌入各种有机化合物，形成包接复合物，并改变被包合物的物理化学性质。CN 101134108B和CN 104162167A均公开了采用环糊精包合技术增加药物溶解性，提高药物稳定性，用于注射剂和外用制剂中。

发明内容