[发明专利]lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种药物的新用途，具体是 lesinurad或其医药上可接受的盐在制备用于治疗或预防库欣综合征的药物中的应用；本发明研究表明，库欣综合征患者存在胰岛素抵抗现象，且尿酸与肥胖、高血压、糖脂代谢紊乱及代谢综合征存在着密切的联系；有研究发现，随着血尿酸水平的增高，代谢综合征的发生率会提高，促进代谢综合征其他组份的发生；lesinurad是一种促尿酸排泄剂，可以抑制URAT1和OAT4，从而降低血尿酸水平，进一步对库欣综合征起到治疗作用或辅助治疗作用。

技术领域

本发明涉及lesinurad的一种新用途，具体是lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用。

背景技术

库欣综合征(CS)是因为内源性皮质醇增多引起的一种向心性肥胖、高血压、低血钾、骨质疏松等为临床表现的一种综合征。病因可为垂体肿瘤或者异位神经内分泌肿瘤分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌皮质醇，也可因肾上腺肿瘤或者增生自主分泌皮质醇过多所引起，前者成为ACTH依赖性库欣综合征，后者成为ACTH非依赖性库欣综合征。首选的治疗为手术治疗，但在临床实践中，ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断上存在难度，部分患者无法进行手术治疗，而接受手术的患者其治疗缓解率为80％～90％，为了缓解库欣综合征对身体的损害，药物治疗作为二线治疗，也是必不可少的治疗手段，适用于短期内无法手术或不能耐受手术、复发性库欣和难治性库欣。

库欣综合征的诊疗——筛查对象：对疑诊库欣综合征的患者，应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，除外医源性(药源性)CS综合征的可能。高危需进行库欣综合征筛查的人群：年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；肾上腺意外瘤患者。定性检查：1.初步筛查：根据国际库欣综合征诊断指南，对怀疑CS的患者，应进行至少一项下述试验。(1)24小时尿游离皮质醇测定(24hour Urine Free Cortisol，24h UFC)1970年开始将UFC测定用于CS诊断，因测定的是游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白(Cortisol BindingGlobulin，CBG)的浓度影响。正常上限波动范围为220～330nmol/24h(80～120ug/24h)，超过304nmol/24h(110ug/24h)即可判定为升高。推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。(2)午夜唾液皮质醇测定:因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。但各实验室应建立自己的正常值范围。(3)午夜1mg地塞米松抑制试验(Dexamethasone suppression test，DST):正常人服药后血清皮质醇水平小于50nmol/L(1.8g/dl)。以往切点值定为<140nmol/L(5g/dl)，可使15％的库欣病患者被误判为假阴性。目前采用更低的切点值，则其敏感性>95％、特异性约80％；若切点值升至5g/dl(140nmol/l)，其特异性>95％，敏感性降低。2.经典小剂量DST(Low dose dexamethasonesuppression test，LDDST)口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，连续2天，即2mg/天×48小时，服药前留24h尿测定基础UFC，测定基础血清皮质醇，服药第二天留24h尿测定UFC，服药后测定血清皮质醇，进行比较。对于体重<40kg的儿童，地塞米松剂量调整为30g/kg/d，分次给药。正常人口服地塞米松第二天，24hUFC<27nmol/24h(10μg/24h)；血清皮质醇<1.8g/dl(50nmol/L)，该切点值也同样适用于体重>40kg的儿童。病因检查或定位诊断：当CS定性诊断确立后，则需进行CS病因检查或定位诊断。国际库欣综合征诊断指南建议重复上述1-2项试验，异常者行地塞米松--CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。两项试验结果阴性者，不建议行进一步检查。1.地塞米松—CRH联合试验：试验前日晚23：00时口服1.5mg地塞米松，试验日14：00始建立静脉通道，患者静卧最少30分钟，15：00静脉注射100ug CRH，14：00～17：00期间，每隔15分钟分别取血测定ACTH和皮质醇水平。ACTH瘤病人不受地塞米松抑制，在注射CRH后15～30min，血ACTH比基线升高35～50％，15～45min皮质醇升高14～20％。如结果阳性提示为库欣病；异位ACTH综合征患者低弱反应，但偶有呈阳性反应者；肾上腺性CS患者通常对CRH刺激无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。2.血清皮质醇昼夜节律检测：CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变，但检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1～3分钟内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。幼儿的皮质醇浓度低谷可在午夜前出现。对临床高度怀疑CS，但UFC水平正常且可被小剂量地塞米松(DST)抑制的患者，如睡眠状态下0AM血清皮质醇>1.8ug/dl(敏感性100％，特异性20％)或清醒状态下血清皮质醇>7.5ug/dl(敏感性>96％，特异性87％)则提示CS的可能性较大。除上述两种定位检查外，国际上部分国家和地区，包括我国在内还进行其他几种试验，但未被国际库欣诊断指南推荐：3.血浆促肾上腺皮质激素(Adrenocoticotropin，ACTH)浓度：测定ACTH可用于CS患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS。如8:00～9:00AM的ACTH<10pg/ml(2pmol/l)则提示为ACTH非依赖性CS；但某些肾上腺性CS患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH>20pg/ml(4pmol/l)则提示为ACTH依赖性CS。4.大剂量DST：目前有几种大剂量DST的方法：1)口服地塞米松2mg，Q6h，服药两天，即8mg/天×2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24h尿UFC；2)单次口服8mg地塞米松的过夜大剂量DST；3)静脉注射地塞米松4～7mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50％则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60～80％，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80％，则特异性近100％。大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80～90％库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性CS的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制，故大剂量地塞米松不能抑制升高的皮质醇水平。5.促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验：静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min)直至1～2小时分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)、用于判断的指标(ACTH比基线升高35～50％，而皮质醇升高14～20％)和判断的时间(ACTH：15～30min；皮质醇,：15～45min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。6.去氨加压素(DDAVP)兴奋试验：DDAVP是V2和V3-血管加压素受体激动剂，静脉注射10g，于用药前及用药后取血测定血ACTH和皮质醇水平，其取血时间间隔同CRH兴奋试验。应用DDAVP后血皮质醇升高≥20％，血ACTH升高≥35％则判断为阳性。