[发明专利]7-乙基-10-羟基喜树碱-聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法

权利要求书

1.一种具有如下式I结构的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)-聚合物偶联前药，

其中，

当R₁为氢时，R₂为具有如下结构的端羧酸聚乳酸，

当R₂为氢时，R₁为具有如下结构的端羧酸聚乳酸或者端羧基聚乳酸-羟基乙酸共聚物，

其中，m为1-5，表示引发剂的乙二醇数；n为1-6，表示两种聚合物中羧酸烷烃碳数，虚线表示为此处为单键或双键；x为7-280，表示乳酸聚合度，y为8-100，表示羟基乙酸聚合度；

其中所述SN38-聚合物偶联前药由下述方法制备得到，包括：

(1)在缩合剂存在的情况下，SN38与端羧基聚合物进行酯化反应；

(2)反应完成后，进行分离纯化，得到式(I)所示SN38-聚合物偶联前药。

2.如权利要求1所述SN38-聚合物偶联前药，其特征在于，所述端羧酸聚乳酸分子量在500-20000，端羧酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量在1000-25000。

3.如权利要求1所述的SN38-聚合物偶联前药，所述R₂＝H。

4.权利要求1所述的SN38-聚合物偶联前药的制备方法，包括：

a)在SN38的C-10位上引入保护基；

b)在缩合剂存在的情况下，SN38的C-20位羟基与端羧基聚乳酸进行酯化反应；

c)反应完成后，脱去步骤(a)的保护基；

d)分离纯化后获得SN38-聚合物偶联前药。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括N,N’-二环乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳酰亚胺。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述保护基为叔丁基二苯基硅基或者叔丁氧羰基。

7.一种包含权利要求1所述的SN38-聚合物偶联前药的纳米制剂。

8.如权利要求7所述的偶联前药纳米制剂，其特征在于，为粉剂、片剂、注射剂或者丸剂。

9.权利要求7所述的纳米制剂的制备方法，包括：取SN38-聚合物偶联物1份，两亲性高分子材料5-20份，将两亲性高分子材料和聚乳酸-SN38用有机溶剂溶解作为油相，然后再将油相在滴入水相，最后，除去有机溶剂，得到所述的纳米制剂，其中所述两亲性高分子材料为聚乙二醇和脂肪族聚酯的共聚物，其中所述脂肪族聚酯为乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸共聚物。

10.根据权利要求9所述的制剂的制备方法，其中所述聚乙二醇分子量为2000-8000，所述脂肪族聚酯分子量为2000-20000。

11.根据权利要求9所述的制剂的制备方法，其中所述的有机溶剂可以是四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇中任何一种或者两两混合有机溶剂中。

12.根据权利要求9所述的制剂的制备方法，其中所述油相中两亲性高分子材料浓度为5-50mg/ml，油相中SN38-聚合物偶联前药浓度为0.5-2mg/ml。

13.如权利要求7或8所述的SN38-聚合物偶联前药纳米制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。