[发明专利]一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用，所述喹唑啉类化合物具有式（I）所示结构，其中，R为环状或非环状的脂肪胺、芳香或杂环胺、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R₁为氢或甲氧基、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N‑二甲基、氯甲基、苄氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、末端芳或杂环取代的长链脂肪烷基团。本发明提供的喹唑啉类化合物是一类结构新颖的化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶10型具有良好的抑制作用，同时对磷酸二酯酶3型的选择性良好，可作为磷酸二酯酶10型的选择性抑制剂使用。另外，本发明所述的喹唑啉类化合物的制备方法具有快速、简单、成本低等优点。

技术领域

本发明涉及磷酸二酯酶10型抑制剂技术领域，具体地，涉及一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

环腺苷酸和环鸟甘酸(cAMP/cGMP)是细胞内重要的第二信使，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩，血小板凝聚，细胞凋亡和生长控制等。磷酸二酯酶(PDEs)是体内唯一一类可降解cAMP和cGMP的超级酶家族，可通过调节细胞内cAMP和cGMP的水平间接地参与到各种生理活动中，达到治疗疾病的效果。目前已有多个疗效显著的PDE抑制剂成功上市。

磷酸二酯酶10型(PDE10)是PDE超级酶家族中的一个亚家族，可特异性催化水解底物cAMP和cGMP。PDE10主要分布在脑部的纹状体、小脑、丘脑、海马体及脊髓中，在大多外周组织中表达较少。研究证实：PDE10在基底神经节的信号转导过程起关键作用，可参与皮质-基底神经节回路信息处理的调控，对其进行抑制进而治疗帕金森症、亨廷顿症、精神分裂症等中枢神经系统相关疾病。此外，PDE10A在人结肠癌细胞中含量与正常细胞相比有所升高，可通过抑制PDE10活性选择性提高cGMP水平，激活蛋白激酶PKG，降低结肠肿瘤细胞中的β链蛋白水平和T细胞因子的转录活性，选择性抑制结肠肿瘤细胞生长。

然而，目前尚未出现PDE10抑制剂的上市药物，仅有7个以上的PDE10A抑制剂正在进行中枢神经系统疾病的临床研究。如：MP-10(Pfizer，临床Ⅱ期，schizophrenia andHuntington'disease)，OMS824(Omeros，临床Ⅱ期，schizophrenia and Huntington'disease)，AMG-579(Amgen，临床Ⅰ期，schizophrenia)，TAK-063(Takeda，临床Ⅰ期，schizophrenia)，FRM-6308(Forum，临床Ⅰ期，schizophrenia)，RO5545965(Roche，临床Ⅰ期，schizophrenia)，Lu AF-11167(Lunbeck，临床Ⅰ期，schizophrenia)。目前研究新型高活性及选择性的PDE10抑制剂仍非常必要。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一类喹唑啉类化合物。

本发明的另一个目的是提供一类喹唑啉类化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一类喹唑啉类化合物作为磷酸二酯酶10型抑制剂的应用。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一类喹唑啉类化合物，具有式(I)所示结构：

其中，R为环状或非环状的脂肪胺、芳香或杂环胺、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R₁为氢或甲氧基、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、末端芳或杂环取代的长链脂肪烷基团。

作为一种优选实施方式，式(I)所示的喹唑啉类化合物中，R为环状的脂肪胺、芳香胺；R₁为甲基、乙基或末端杂环取代的长链脂肪烷基团。