[发明专利]伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液及其制备方法，特别涉及一种溶液稳定性差药物制备成口服溶液的方法，属于医药领域。

背景技术

1979年，Brown等人第一次提出IF（控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率）电流理论心脏起博细胞的缓慢舒张期去极化是心脏自动跳动的电学基础，IF是一种当达到起搏电压时由负电压和细胞内cAMP激活的内向电流。IF电流抑制剂可选择性的阻断这一电流，因此这类药物可降低静息及运动时的心率。

伊伐布雷定（Ivabradine ）是首个纯粹的降心率因子，是第一个选择性特异性IF抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。本品与最常用的心绞痛治疗药物B受体阻断剂不同，其不影响性欲，不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。并已经获得了27个欧盟国家的批准。

2005年10月欧洲药品监管局批准伊伐布雷定用于临床，治疗那些具有窦性心律，对β-受体阻滞剂不耐受或存在禁忌的稳定型心绞痛的患者；2012年2月9日欧洲药品监管局(EMEA)正式批准单纯降低心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗。

目前上市的品种仅有伊伐布雷定片剂，无口服溶液上市；原研施维雅公司伊伐布雷定片2015年4月批准进口国内；在公开专利中有江苏恒瑞医药股份有限公司“伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂”、石药集团“一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物”等，无口服液体制剂相关专利。

本专利在研究伊伐布雷定理化性质结合本公司研发优势与特色平台，开发出伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液制剂，提高药物疗效，改善吞咽困难患者的服药顺应性。

发明内容

本发明目的是提供一种伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液制备方法，采用适宜的药物溶剂体系以提高口服溶液的稳定性保证药物疗效，制备成质量稳定、口感良好的口服溶液。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，一种伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，包括伊伐布雷定或其可药用盐、适宜的稳定剂溶剂系统、抗氧剂、防腐剂、pH调节剂、矫味剂、着色剂、芳香剂。所述的主药浓度为0.5 mg/ml -2.5mg/ml，所述口服溶液的pH范围为3-7，所述的口服溶液制备过程原料溶解温度低于50℃。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的适宜的稳定剂溶剂系统包括稳定剂、水；所用的稳定剂包括丙二醇、聚乙二醇等。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的稳定剂占总溶剂系统中的比列为5%-50%。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的抗氧剂为硫辛酸、BHA、BHT、焦亚硫酸钠类，优选BHA和BHT；

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的防腐剂为尼泊金酯类、苯甲酸类、山梨酸类，其中的一种或两种连用。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的矫味剂包括山梨糖醇或其溶液、蔗糖、麦芽糖醇或其溶液等其中一种或两种。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，所用的pH缓冲剂包括枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸等其中的一种或两种组合物。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于,所用的抗氧剂用量为0.01%-2%。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液,其特征在于，所用防腐剂用量为0.3mg/ml-2mg/ml。

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，其特征在于，其制备方法为，第一步：适宜量稳定剂与水混合后；水浴50℃以下溶解抗氧剂、防腐剂、矫味剂、pH缓冲剂、芳香剂、着色剂辅料；第二步：称取处方量伊伐布雷定或其可药用盐加入第一步中的溶液溶解，溶解完全后水浴50℃以下保温，15-30min。第三步：转移至容量瓶定容至刻度，分装灌装。

具体实施例方式

实施例1：

所述的伊伐布雷定或其可药用盐口服溶液，所用原辅料按重量计，包括如下：

所得溶液澄清透明，口感良好。

实施例2：