[发明专利]阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途

说明书

本发明名称为阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途，属于药物化学技术领域，具体涉及一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，以及采用该阿立哌唑盐酸盐制备高纯度阿立哌唑的方法和用途；本发明提供的方法操作简单，稳定性好，能够有效去除特定杂质，所得产品纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种阿立哌唑盐酸盐的制备方法以及用于制备高纯度阿立哌唑的方法和用途。

背景技术

阿立哌唑（Aripiprazole），化学名称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，具有式I所示的化学结构，是日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物，其具有式I所示的化学结构。专利CN89108934.9公开了阿立哌唑盐酸盐（即式II化合物），并公开了如下制备方法：

该方法需要单独分离出阿立哌唑，并采用饱和氯化氢乙醇溶液进行成盐，工艺复杂，对主要杂质S无明显去除效果（参见本专利对比例1），因此只能先行将中间体进行柱层析去除杂质S及其它杂质，但柱层析纯化存在规模难以放大，成本高，溶剂、硅胶用量大，环境不友好等缺陷，不适宜工业化生产。因此提供一种操作简单、周期短、杂质S能够有效去除、适于大规模工业化生产、产品质量符合临床用药要求的阿立哌唑制备方法仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。本发明正是针对该问题而提供一种有效的解决方案。

发明内容

本发明第一方面提供一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，该方法是在7-(4-卤代丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（即化合物III）与2,3-二氯苯基哌嗪或其盐（即化合物IV）反应完毕后加入盐酸进行成盐，其具体包括以下步骤：

将化合物III、化合物IV、无机碱、碘化钠加入反应溶剂中，加热搅拌至反应结束，降温，过滤，滤液加入浓盐酸和析晶溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。

其中，R选自氯、溴、碘；n为0、0.5、1或2，优选0或1；X选自盐酸、硫酸、硫酸磷酸、马来酸、富马酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯甲酸、苹果酸、对甲苯磺酸，优选盐酸；

所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等溶剂的一种或多种；所述析晶溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾或碳酸钠；

优选地，反应温度80~110℃，或者85~105℃，或者90~100℃；

优选地，搅拌析晶的温度为0~20℃，或者0~15℃，或者0~10℃，或者0~5℃；

反应溶剂和析晶溶剂的用量均为本领域的常规用量，优选地，反应溶剂与化合物III的体积质量比为1：5~30，优选1：10~20，单位ml/g；析晶溶剂与反应溶剂的体积比为1：0.5~2，优选0.5~1；

化合物III与浓盐酸的质量比为1：0.5~1.2，优选1：0.6~1.1，更有选1：0.8~1.0 ；所述浓盐酸为市售浓盐酸，浓度一般为11~12mol/L；

化合物IV与化合物III的质量比为1：0.8~1.2，优选1：0.9~1.2，更优选1：1~1.2；

化合物III与无机碱的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；

化合物III与碘化钠的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；