[发明专利]苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途

说明书

本发明涉及苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途，具体公开了一类用于抑制5‑羟色胺再摄取的苯基哌啶衍生物及其药物组合物。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的苯基哌啶衍生物。

背景技术

5-羟色胺(5-HT,serotonin)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。五羟色胺转运体(5-HT transporter,5-HTT/serotonin transporter,SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它从神经突触间隙中重新摄取五羟色胺进入突触前神经元，直接影响突触间隙五羟色胺的浓度。

历史上，情感障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitors,SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(Sarko J.Andidepressant,old and new.A reviewof their adverse effects and toxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要是对5-HT转运体产生抑制作用，能有效地通过与5-HT转运体结合而抑制中枢神经系统突触前膜从突触间隙摄取5-HT，增加间隙中可供实际利用的5-HT，从而达到治疗的目的。

在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。

然而，有关抑郁症的临床研究表明对已知SSRIs没有响应的现象非常突出，另一个在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是SSRIs的治疗作用通常会出现延迟，有时症状在治疗的前几周内还会恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所以，需要开发能够改善治疗抑郁症和其他5-羟色胺相关疾病的化合物。

本发明提供了一类具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理学特性。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明涉及一类新颖的苯基哌啶衍生物，其与5-HT转运体(SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-HT再摄取，从而可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍的药物，特别是用于制备治疗情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。

本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。