[发明专利]四环二萜化合物及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学、药理学与制剂领域，具体涉及四环二萜化合物、制备、药理作用机制研究、应用、制剂，涉及四环二萜化合物治疗抗凝血、脑缺血、脑中风、脑水肿、脑梗死、神经功能损伤的用途。

背景技术

目前，全世界心血管疾病已成为导致人类死亡的主要原因之一，而血栓的形成在心血管疾病的发病机制中起到至关重要的作用。凝血途径主要涉及静脉和动脉血栓的形成，其产生可以认为包括3个阶段：引发、扩展和终止，通过凝血因子形成的凝血系统在血栓形成过程中具有重要的作用。

抗凝血剂是一类防止血液凝固的药物，可用于防止静脉血栓形成、心肌梗塞和缺血性中风等。根据作用机制和来源不同，抗凝血剂主要有以下几类：

香豆素类，是一类维生素K拮抗剂，典型药物为华法林；

肝素及其衍生物，包括肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠等；

直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班(2015年刚上市)；

直接凝血酶抑制剂，如：达比加群酷，阿加曲班，比伐卢定，水蛭素等。

传统抗凝药物如肝素类、维生素K括抗剂(VKAs)类，由于自身存在的诸多缺陷，限制了其临床上的广泛使用。

FXa是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，它位于外在和内在凝血途径的交界处。在与其辅助因子Va(FVa)和磷脂表面的钙离子结合后，FXa将凝血酶原转化成凝血酶，凝血酶是在凝血级联反应中最后产生的酶。凝血酶进一步激活血小板，并同时将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而最终导致血栓的形成。FXa是凝血通路中的关键凝血因子，抑制其活性可降低凝血酶的生成从而抑制血栓的形成。由于不影响现有凝血酶的活性，选择性FXa抑制剂引起出血的风险比较小，并且与传统抗凝药物相比具有疗效和安全性好，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，不会产生药物间相互作用，且无需临床监测等优点。因此，FXa是一个非常重要的且明确的新型抗凝血剂的作用靶标。

贝叶烷型四环二萜化合物异甜菊醇在抗肿瘤、调血脂、降血糖、抗炎等方面具有广泛生物活性，并且其制备原料甜菊苷较为廉价容易制得，安全毒性低，以其为先导化合物，对其进行结构改造与修饰，对发现能够应用于市场的活性化合物具有重大的意义。

本发明主要对异甜菊醇19位羧基和16位羰基进行结构修饰，通过酯化、肟化、醚化、Heck等一系列反应进行结构修饰，并结合体外靶点筛选和动物实验筛选得到了几个活性较好的化合物。结构修饰首先对19位羟基进行乙酯化，16位羰基的肟化，再对肟羟基进行结构修饰，通过醚化反应和Heck反应连接上不同的结构片段，得到结构通式化合物及系列化合物。

技术方案

本发明涉及四环二萜化合物，结构通式为：

R1为：-H，

中的任意一种或多种；

R2为：-COOEt；

n为：0-2。

R2为：-COOEt；

n为：0-2；

本发明涉及四环二萜化合物，结构为：

本发明涉及四环二萜化合物，编号为化合物cp-2系列，结构如下：：

本发明涉及四环二萜化合物，编号为化合物cp-3系列，结构如下：：

本发明涉及四环二萜化合物用于制备凝血因子抑制剂。

本发明涉及四环二萜化合物用于制备抗凝血、抗血栓、中任意一种或多种的组合物。

本发明涉及四环二萜化合物用于制备治疗脑缺血、脑中风、脑水肿、脑梗死、神经功能损伤中任意一种或多种疾病的药物组合物。

本发明涉及四环二萜化合物制备抑制脑缺血的药物组合物。

本发明涉及四环二萜化合物制备抑制脑缺血引起的神经功能损伤、脑梗死中任意一种或多种疾病的药物组合物。

本发明涉及四环二萜化合物制备降低脑水含量、缓解脑水肿现象中任意一种或多种疾病的药物组合物。

本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有0.01-500mg的活性化合物。

本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有0.1-200mg的活性化合物。

本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有1-100mg的活性化合物。

本发明涉及四环二萜化合物的制剂，制剂类型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、缓释胶囊剂、冻干粉针剂、注射剂等。

本发明的化合物针对抗凝血、抗血栓，具有较好的市场应用前景。