[发明专利]一种依托考昔晶型的制备方法

说明书

本发明涉及依托考昔V型晶型的制备方法，所述方法包括：将依托考昔加入到有机溶剂中，加热使固体全溶，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于10%的V晶型晶种，保温搅拌,并按不高于每小时降温20℃的速率缓慢降至室温，搅拌并过滤晶体即得。所述方法制备依托考昔V晶，收率高，并且工艺稳定，重现性好，同时在结晶过程中可以最大限度的去除杂质ET‑IMP‑409，原料纯度较高，不需要另外的纯化步骤。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种依托考昔V晶的制备方法。

背景技术

依托考昔（Etoricoxib），化学名称：5-氯-3-（4-甲磺酰基苯基）-6-甲基-[2,3]联吡啶，结构式如下：

依托考昔为高选择性COX-2抑制药，通过抑制COX，减少前列腺素（PG）和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用。可用于类风湿关节炎、OA慢性腰背疼痛、术后牙痛，具有缓解疼痛和抗炎效果，且没有非选择性COX-1导致胃肠道反应等不良反应。

依托考昔于2002年最早在墨西哥、英国、巴西上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013 年底，已在全球97个国家获批上市，广泛应用于骨关节炎( osteoarthritis，OA) 、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛风性关节炎、原发性痛经和术后疼痛等多个疾病的治疗。

依托考昔药物制剂形式为薄膜包衣片，属于固体片剂。众所周知，药物的晶型对药物的固体制剂有很大的影响，WO2001092230 公开了依托考昔存在五种多晶型（I，II，III，IV，V型），一种无定形和两种水合形式。其中V晶型为依托考昔药物的药用晶型，但在该专利公开的V晶型依托考昔的制备方法中，将依托考昔与乙酸异丙酯混合，加热到低于约75℃的高温，并随后冷却到低温以生产V型多晶形物，该方法具有以下的不足：实验结果的稳定性存在较大的问题，按照此方法无法得到V晶型或者只能偶尔得到V晶型，从而使晶型的制备工艺非常不稳定；另外，结晶收率也不高，在进行多批次的实验后，最高的收率为80%左右，生产损失极大，不适合工业上大规模生产；第三，此结晶方法存在一个问题，即在结晶后有一个特定杂质ET-IMP-409不能有效去除，由于该杂质的理化性质与原料相近，用此结晶方法不能一次去除，后面还需要纯化过程，所以工艺过程较长，不适合大生产。

发明内容

为了克服现有技术中制备V晶型依托考昔的制备工艺稳定性差，收率低，纯度低等缺点，本发明的目的在于提供一种重复性好、稳定，且收率高和纯度高的适合产业化放大生产的依托考昔V晶型制备方法。

为了实现上述目的，本发明进行了大量的实验，更换结晶溶剂，加热温度等，但对其结晶收率均不理想，最后在依托考昔的溶剂中引入晶种，从而得到V晶，虽然可以得到依托考昔的V晶，但其结晶中确存在ET-IMP-409杂质，而后面需要经过纯化工艺将此杂质去除，由于此杂质与成品液相出峰时间相近，性质相近，导致两者在结晶时主成分损失较大，而杂质不易去除，同时多次的精制导致成品收率较低。ET-IMP-409杂质的反应原理如下：

ET-IMP-409杂质在液相图谱中与成品相近，说明性质相近，在后期的纯化过程中不易去除。

在一次偶然的实验中发现，加入晶种的量可以得到成品中ET-IMP-409杂质的水平不同，即不同的晶种加入量，会导致成品中ET-IMP-409杂质的水平不同，令人惊奇地发现，控制晶种的加入量，不仅可以得到想要的晶型，更能控制产品的纯度，这就是说，在结晶过程中有可能通过控制加入晶种的量，同时达到收率及纯度较好的成品，减少再次纯化带来的损失。

对晶种的加入量进一步筛选，同时对结晶的温度进行考察。

以下为对晶种加入量的考察，降温速率统一为10℃/h，结果如下：