[发明专利]一种4;5;6;7-四氢噻吩并[3;2-c]吡啶盐酸盐的合成方法

说明书

一种4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐的合成方法是以2‑噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料合成对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯，进一步与甲酰胺反应合成N‑2‑噻吩乙基甲酰胺，它在三氟乙酸作用下环合生成6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡啶，最后用硼氢化钠还原并成盐得到4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐。本发明提供了一种合成4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐的新方法，具有成本低、毒性小、工艺简单的特点，具有工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法，尤其是一种以2-噻吩乙醇、对甲苯磺酰氯为原料，经四步合成4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的方法。

技术背景

4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐是一种医药中间体，主要用于合成血小板凝结抑制剂如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等药物。其结构式如下：

4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐有多种合成方法。

大多数文献以2-噻吩乙胺为原料采用两步法得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，其合成路线为：

第一步，2-噻吩乙胺与甲醛或聚甲醛反应生成2-噻吩乙基亚甲胺；第二步2-噻吩乙基亚甲胺在酸的作用下环合并成盐得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。也有一些文献以2-噻吩乙胺为原料经一步或一锅合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。

Journal of Organometallic Chemistry,694(13),2092-2095 报道了2-噻吩乙胺与甲醛反应，在酸作用下一锅得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。反应过程有一定的简化，但收率仅为70%。另外由于一锅合成产物，粗产物纯度较低，需增加精制工序。

浙江化工,2010,41(5):6-7 报道了以2-噻吩乙胺、多聚甲醛、盐酸乙醇溶液为原料一步反应合成4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐，不足之处仍然是收率偏低（75%）。

中国新药杂志,2010,19(15):1314-1316也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸为原料一步合成4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，反应时间较长，收率为88.4%。

Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry,2008,47B(1):97-105也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸作为原料一步合成4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，收率为65%，同样不适合于工业化生产。

这些方法的不足之处：(1)原料2-噻吩乙胺较难制备，价格高，导致产品4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐成本较高;(2)制备时要用到毒性大，有致癌性的甲醛，严重影响操作人员的身体健康。

发明内容

本发明针对现有技术采用2-噻吩乙胺为原料制备4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐成本较高以及使用毒性大、有致癌性的甲醛的不足，进而提供一种成本低、环境友好、适合工业化生产的4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐合成方法。

本合成方法的技术方案如下。