[发明专利]1,3‑二氨基‑7H‑吡咯[3,2‑f]喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体涉及1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物及其制备方法。该类化合物可作为医药活性化合物库的小分子化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。

背景技术

二氢叶酸还原酶(DHFR)可以催化二氢叶酸还原成四氢叶酸的反应，而且是后续合成嘌呤核苷酸、甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸的胸苷酸的前体。然而这些化合物又是生物繁殖所需的DNA、RNA和蛋白质的必要原料。因此，抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化活性可以阻碍细胞进行DNA复制过程。目前报道的DHFR抑制剂具有多种生物活性，如抗癌活性，抗疟活性，抗结核分枝杆菌活性，抗菌活性等。从化学结构上看，DHFR抑制剂可分为“经典”和“非经典”两种类型。通常经典的DHFR抑制剂具有与叶酸相类似的结构，如甲氨蝶呤；而非经典的DHFR抑制剂不具有叶酸类似性，其核心结构是2，4-二氨基嘧啶结构。相比经典的DHFR抑制剂，非经典的DHFR抑制剂分子中不存在谷氨酸残基结构，它的脂溶性较大，可以通过被动扩散进入细胞，且不需要多聚谷氨酸化的过程。因此相对而言，非经典DHFR抑制剂可以使细胞产生耐药性的程度降低，在一定程度上减少对人体正常细胞的毒性作用，并且可以提高药物作用效果。如喹唑啉类DHFR抑制剂派利特林，三甲曲沙等。它们抑制DHFR效力较强，而且有较高的口服生物利用度，清除率高，对与组胺代谢酶的影响较少。

洪伟，王昊等(Hong,W.et al.The identification of novel Mycobacterium tuberculosis DHFR inhibitors and the investigation of their binding preferences by using molecular modelling.Sci.Rep.5,15328；doi:10.1038/srep15328，2015)通过计算机虚拟筛选，发现了1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核的结核分枝杆菌DHFR抑制剂。在此基础上，设计了一系列1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核的新化合物，并开发出此类化合物的合成方法。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，提出了1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核新化合物及其制备方法。

一种1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，化学结构通式I如下：

其中，

Y为1-5个碳链的脂肪烃基或基团；