[发明专利]还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法，本发明方法具有适用药物种类多、原料易得、产率和纯度高等优点。本发明两亲性聚合物药物前体中的亲水性聚合物和疏水性药物通过含有自毁式二硫键的连接臂链接，在肿瘤细胞还原环境中，二硫键断裂发生分子重排，释放出原药分子，保证药物的活性，而且能在水介质中自组装成纳米胶束，有望实现体内长效循环，提高在肿瘤组织积聚，从而达到提高药物疗效和降低毒副作用的目的。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及亲水性聚合物与疏水性药物形成的一种还原响应释放原药的两亲性药物前体及其制备方法。

背景技术

化疗是一种基本的肿瘤治疗方法，主要是利用抗癌药物杀死肿瘤细胞而达到治疗肿瘤的目的。临床上常用的抗癌药物主要包括喜树碱类、紫杉烷类、长春碱和蒽醌类等，这些抗癌药物理化性质较差（例如难溶于水，选择性差等），对正常细胞和组织有严重的毒副作用，导致肿瘤化疗效果差，因此临床应用受到限制。

通过化学修饰引入亲水性基团，制备水溶性前药，可以有效的解决药物的水溶性问题。在水溶性高分子聚合物中，聚乙二醇得到了广泛关注。聚乙二醇是一种生物相容性优异的高分子材料，已经被美国FDA批准为可体内注射的药用高分子聚合物之一。药物经聚乙二醇修饰之后，水溶性和体内稳定性得以提高，并能显著降低肾脏清除率，大大延长血液循环时间，还能通过 EPR 效应增强肿瘤处的积聚，这些均对提高肿瘤治疗效果、降低毒副作用具有至关重要的作用。

近年来，纳米给药系统以其优良特性受到了广泛的关注，纳米给药系统具有以下特征: 较大程度提高药物的水溶性、通过提高渗透性和保留效应(EPR) 来实现对肿瘤的被动靶向、延长体内循环时间、提高药物利用率以及降低毒副作用等。然而，普通的纳米制剂并不能识别肿瘤部位与正常部位，也不能区分细胞内及细胞外的环境，因此如何让纳米制剂在体内选择性的释放出原药仍然是一大难题。

研究发现，细胞内的谷胱甘肽浓度（0.5～10 mM/L）是细胞外谷胱甘肽浓度（2 ～20 μM/L）的 200 倍以上，二硫键在一定量的谷胱甘肽（GSH）或二硫苏糖醇（DTT）等还原剂存在下被还原生成巯基，但是在人体的正常体温、p H和氧化等环境下非常稳定，即细胞外的谷胱甘肽浓度不足以还原二硫键，另外，肿瘤组织细胞比正常组织细胞缺氧，更具有还原性环境。因此，可以将亲水性的聚合物和疏水性的药物通过二硫键链接，并在溶剂中自组装成纳米胶束，通过细胞内吞作用进入靶细胞后被 GSH 还原，即二硫键断裂生成巯基，从而快速有效地释放药物，并扩散到细胞核等结构，从而杀死癌细胞。目前最常用的二硫键连接臂主要为3,3´-二硫代二丙酸，以3,3´-二硫代二丙酸作为连接臂的药物前体，在GSH、DTT等还原条件下，二硫键迅速发生断裂，但是释放的药物通常会带着“尾巴”，而非原药分子形式。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体，达到增加水溶性、肿瘤靶向和降低毒性的作用。

本发明的目的之二是提供一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体的制备方法。

本发明的目的之三是提供一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体的纳米胶束制剂。

本发明的目的之四是提供一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术解决方案是：

本发明提供的还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体，其特征在于，聚乙二醇和疏水性药物之间通过含有自毁式二硫键的连接臂结合，其具有如下通式：

其中，n为5～400；m为1或2；R为疏水性抗肿瘤药物。