[发明专利]一种楝酰胺的药物用途

说明书

本发明公开了一种楝酰胺的药物用途，所述的药物用途是指以楝酰胺作为活性成分或唯一活性成分用于制备ULK1抑制剂、细胞自噬抑制剂及阻断肿瘤免疫逃逸和/或增强细胞免疫的药物制剂。实验表明：楝酰胺可显著地抑制ULK1的表达水平，具有明显抑制由营养缺乏、药物或免疫监视等诱导的肿瘤细胞自噬，对由自噬介导的肿瘤生长、转移和免疫逃逸具有显著阻断作用，可望开发成为一种低毒高效的ULK1抑制剂、细胞自噬抑制剂及肿瘤免疫逃逸阻断剂和/或细胞免疫治疗增强剂，具有广阔的临床应用前景和药用价值。

技术领域

本发明是涉及楝酰胺的一种药物用途，属于医药技术领域。

背景技术

细胞自噬是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，参与了调节细胞物质的合成、降解和重新利用之间的代谢平衡。当环境条件变得艰难，比如缺乏营养物质，或者核糖体和线粒之类的细胞器受损，这个时候细胞就会启动自噬程序，通过自噬降解蛋白质和细胞器，获得必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等营养物质，以确保整体的生存。细胞自噬是细胞清除受损组织的一种重要途径，与人类疾病存在密切的关联。研究表明，细胞自噬会引发多种人类疾病，包括癌症、神经退行性疾病、炎性疾病、感染性疾病、心脏疾病、自身免疫性疾病等。因此，细胞自噬抑制剂成为多种人类疾病治疗的新手段，例如：中国专利“201080033273.6-有效的小分子自噬抑制剂及其使用方法”中公开了一种小分子自噬抑制剂可以用于治疗和预防癌症和急性胰腺炎；中国专利“CN200910082966.3-细胞自噬(Ⅱ型细胞凋亡)作用抑制剂的用途”中公开了包括选自3-甲基腺嘌呤、SB203580、UY294002或渥曼青霉素等在内的自噬抑制剂可以降低组织器官的损伤程度，尤其是降低肺的损伤程度，从而能够预防和治疗禽流感，并且能够预防和治疗纳米材料引起的或加重的肺损伤。

自噬是涉及多个步骤、数十种蛋白共同参与的复杂应激过程，因此，了解细胞内参与自噬的蛋白分子及它们的关联机制，将有助于从源头上认识自噬相关疾病，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的靶点。ULK1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是细胞自噬启动和进展的重要调控因子。因此ULK1抑制剂有助于抑制细胞的自噬水平，有希望成为由细胞自噬引起的癌症、神经退行性疾病、炎性疾病、感染性疾病、心脏疾病、自身免疫性疾病等人类疾病的治疗药物，并且，目前已经有商品化的ULK1抑制剂，例如：SBI-0206965(CAS#1884220-36-3)就是一种已经商品化的强效、选择性和细胞渗透性自噬激酶ULK1抑制剂，可以抑制ULK1激酶活性，IC50值为108nM，该抑制剂对肺癌具有显著疗效；MRT68921(CAS#1190379-70-4)也是一种已经商品化的强效自噬激酶ULK1抑制剂，可以抑制ULK1激酶活性，IC50值为2.9nM。

自噬形成分为起始、延伸、成熟和终止4个阶段。自噬在不同的阶段均受到来自于细胞内部和外部的诸多调控、多种复合物参与自噬小体的形成。自噬参与了细胞内许多重要的生理活动，如细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡、干细胞干性的维持、多能性诱导干细胞的建立以及对外来病原微生物的清除等过程。研究表明，自噬还参与了淋巴细胞的发育、固有免疫和适应性免疫应答的调节，对机体的免疫反应有着十分重要的调节作用，例如：自噬对肿瘤免疫具有一定治疗作用。目前关于自噬与肿瘤免疫治疗的机制尚未明确，自噬在肿瘤的不同阶段可扮演不同的角色，对于肿瘤免疫治疗的意义也随之变化。自噬对于肿瘤细胞而言是一把“双刃剑”，一方面，自噬可促使肿瘤细胞启动程序性死亡过程，诱导自噬可促进肿瘤细胞发生凋亡；另一方面，肿瘤细胞通过自噬作用，快速适应不利于其生长的微环境，例如饥饿、缺氧、感染以及机体免疫监视等。肿瘤细胞通过自噬使其对营养物质的利用效率最大化，并且还可通过自噬逃逸机体免疫监视。在NK细胞免疫治疗方面，缺氧诱导的自噬能降低肿瘤细胞内颗粒酶B的水平，使得NK细胞效应分子颗粒酶B诱导的肿瘤细胞凋亡减少，影响肿瘤细胞对NK细胞介导杀伤的敏感性。抑制自噬可使颗粒酶B水平恢复正常，恢复肿瘤细胞对NK介导杀伤的敏感性。此外，自噬还可使肿瘤细胞对放疗、化疗和免疫治疗产生抵抗，自噬为肿瘤的发生发展提供了保护伞。因此，自噬成为了肿瘤治疗的一个潜在治疗靶点，进而，ULK1也成为肿瘤治疗的一个潜在治疗靶点。