[发明专利]一种医药中间体氨基甲酸酯化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体化合物的合成方法，更特别地涉及一种氨基甲酸酯化合物的合成方法，属于药物化合物合成领域。

背景技术

氨基甲酸酯结构是有机化学合成中非常重要的一类活性基团，存在于各种生物活性分子中，是许多药物活性化合物的重要骨架结构之一。氨基甲酸酯化合物作为药物合成中间体，可以通过多种反应而进行基团的拓展和修饰，从而得到生物活性化合物，其在有机化学合成中具有重要的地位。

近年来，开发氨基甲酸酯化合物的合成方法越来越受到重视，对其进行了的大量研究，获得了一些新的合成路线和方法。迄今为止，现有技术中已经报道了多种有关氨基甲酸酯化合物的合成方法。

然而，现有的这些方法却仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等，严重影响该类化合物的大规模生产和利用。

为了克服现有技术中氨基甲酸酯化合物合成方法存在的上述产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等缺陷，本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种氨基甲酸酯化合物的新合成方法。

发明内容

本发明提供了一种氨基甲酸酯化合物的合成方法，包括以下步骤：在镍催化剂和配体的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中反应，得到式(III)的氨基甲酸酯化合物。

其中，R₁选自H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₂和R₃各自独立地选自C₁-C₆烷基，或R₂和R₃与它们所键合的氮原子一起形成环结构；

所述C₁-C₆烷基选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

所述C₁-C₆烷氧基选自具有上述含义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

所述镍催化剂为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl₂(PPh₃)₂)、乙酸镍、氯化镍、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl₂(PCy₃)₂)中的任意一种，优选二(三苯基膦)氯化镍(NiCl₂(PPh₃)₂)。

所述合成方法中，所述配体为式L1的化合物。

上述氨基甲酸酯化合物的合成方法，包括以下步骤：在镍催化剂和配体的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中反应，30-100℃下反应0.5-12小时，反应完成后，真空除去所有挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得到式(III)的氨基甲酸酯化合物。反应温度优选50-60℃，反应时间优选0.5-1.5小时。

在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯或乙腈中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比2:1的N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合物。

其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1.1、1:1.5或1:1.8。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与镍催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.2、1:0.16或1:0.18。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-0.5，例如可为1:0.12、1:0.16或1:0.2。

在本发明的所述合成方法中，上述使用的所有物料都可以通过多种商业渠道而购买得到，再此不再进行详细描述。