[发明专利]一种索非布韦中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种索非布韦中间体(2E)‑3‑[(4S)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧戊环‑4‑基]‑2‑甲基‑2‑丙烯酸乙酯的合成方法，是以(R)‑环氧氯丙烷为原料，经过丙酮叉保护、亚磷酸三乙酯膦酰化，最后和丙酮酸乙酯反应得到的，本发明以(R)‑环氧氯丙烷为原料，便宜易得，且其它原料均为市场常规产品，大大降低了工业化生产成本，中间体的生产成本可降低30％以上，同时制得的目标产物的纯度较高，具有极大的工业化生产前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种索非布韦中间体(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

背景技术

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒引起的一种肝脏疾病，与乙肝一样，它也会造成肝硬化或者肝癌，威胁众多感染者的健康。世界卫生组织 (WHO)最新统计数字显示，全球有1.3亿至1.5亿人患有慢性丙肝感染。据估计，感染了丙型肝炎的患者中，80％会发展成慢性感染。慢性丙型肝炎中，20％的患者会发展成肝硬化，有25％的可能会发展成肝癌。每年35万至50万人死于与丙肝相关的肝脏疾病。丙型肝炎病毒是一种血液传播病毒，最常见感染方式包括不安全的医疗操作和性传播等。全球一直用抗病毒药物来治疗丙肝，但依然存在治愈率不高、疗程长、且容易出现药物副作用等问题。

索非布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司新研发的抗丙肝药物，于2013 年12月6日得到美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染。索非布韦是一种NS5B聚合酶的抑制剂，它可以作用于病毒的RNA聚合酶，抑制RNA合成，并由此阻断病毒复制。 FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治疗。索非布韦因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗，可以说索非布韦及其联用药物是目前治疗丙型肝炎最有效的药物。索非布韦片自诞生之日起便成为行业关注的焦点，2014-2016连续三年的销售额均超过了100 亿美元，具有广阔的市场前景，因此，索非布韦的上游关键中间体也将面临巨大的市场需求。但是，索非布韦片8.4万美元/疗程(1000美元/片)的定价也饱受各方争议。

现有技术中，索非布韦的制备方法已见于诸多报道，例如专利 WO2008045419中索非布韦的合成路线为：

其中化合物A、化合物B和化合物C是合成索非布韦必须的重要原料和中间体，其化学名称如下：

化合物A：(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛；

化合物B：(2E)-3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基 -2-丙烯酸乙酯；

化合物C：(2S，3R)-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2，3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯。

目前化合物B和化合物C的制备方法如下US20150284351：

初始原料为甘露醇，价格便宜易得，但缺点比较明显：(1)高碘酸钠(KIO4)的价格很高，直接制约了化合物A、化合物B的成本； (2)该路线由化合物A合成得到的化合物B的纯度不够，造成化合物C的纯度和质量会受到比较大的影响，从而对下游原料药造成价格居高不下的影响。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种索非布韦中间体(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种如式(I)：

所示的索非布韦中间体的合成方法，合成路线为：