[发明专利]一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法。

背景技术

利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗发生了一次重大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。

中国专利101486716A公开的“优质利福平的制备方法”中，利福霉素S钠盐先生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素，再与1-甲基-4-氨基-哌嗪反应生成利福平。由于反应的溶剂不同，需要得到第一步反应的产物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品，再用正丁醇溶解才能继续反应。频繁更换溶剂导致产生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素质量较差，副产物较多，影响下一步反应的效果进而影响整个反应产率；同时溶剂成本、热能成本以及废水处理成本巨大，不利于整条工艺的工业化的利益最大化。同时，若在常规釜式反应中，不更换溶剂直接反应，产率极低甚至不反应。该专利中，利福霉素S钠盐生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步骤中运用醋酸水解钠盐，虽然醋酸酸性不强，反应温和但使用量较大，成本较高。

在法国专利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平这步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。中国专利101486716A中，需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪进行反应。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪价格较为昂贵，成本费用对收益造成较大影响。

微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于要求在10μm-1000μm)和通道多样性例如，锯齿形，心形等，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率，由此产生了巨大的传质传热效果，是常规反应的千倍甚至是万倍,这就避免了局部过热，混合不匀等常规缺陷。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。之后，大量文献报道了微反应器在氧化、取代、加成、聚合等方面的应用。

发明内容

本发明所要解决的的技术问题是提供一种由利福霉素S钠盐连续生产制备利福平的方法，以提高反应产率，减少溶剂、原料使用量，减少副反应降低原料和环境成本。

为解决该技术问题，本发明提供的技术方案如下：

一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法，包括以下步骤：

(1)在第一釜式反应装置中，将利福霉素S钠盐置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到游离的利福霉素，将反应溶液通过滤膜过滤，得到均相溶液；

(2)在第二釜式反应装置中，将步骤(1)中得到的均相溶液与二羟甲基特丁胺混合，反应得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液；

(3)将1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(4)在微通道反应装置中，将醋酸与N,N-二甲基甲酰胺充分混合后和步骤(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液分别从泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后进入第二混合阀门，同时将步骤(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合阀门，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反应器反应；收集流出液体，即为利福平粗品。

步骤(1)中，所述硫酸的质量百分比浓度为98％以上，所述N,N-二甲基甲酰胺的纯度为99.5％以上；所述的利福霉素S钠盐和硫酸的摩尔比为1:0.5～2，优选为，1:0.5～0.9；所述的利福霉素S钠盐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.3～1g/ml，优选为0.3-0.57g/mL；所述反应的温度为20～40℃，优选为25～40℃；所述反应的时间为0.5～1h，优选为45min-1h；所述滤膜的孔径小于30μm；所述利福霉素S钠盐纯度在72％-95％。

步骤(2)中，所述二羟甲基特丁胺的质量百分比浓度为98％以上。所述二羟甲基特丁胺与步骤(1)中得到的利福霉素的摩尔比为1.2～1.6：1，优选1.3～1.5:1；所述反应的温度为40～60℃，优选为45～60℃；所述反应的时间为1～4h，优选1.5～2h。