[发明专利]一种(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种(R)‑比卡鲁胺中间体的制备方法：以甲基丙烯酸为原料，经过酯化、羟基化、磺化等几步反应得到(R)‑比卡鲁胺中间体即(R)‑3‑(4‑氟苯巯基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸，该中间体可以通过两步简单的后续反应可以得到对映选择性大于99%的(R)‑比卡鲁胺，该制备方法起始物料易得，反应收率高、反应易操作、对映选择性高，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及到(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法。

背景技术

比卡鲁胺（Bicalutamide），化学名为：（±）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，化学式如下所示：

比卡鲁胺是一个非甾体类抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期，其50mg剂量与黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗，而150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗，目前比卡鲁胺是前列腺癌的一线治疗用药。另外，比卡鲁胺的小剂量还可应用于一些雄激素依赖性疾病的治疗上，小剂量的比卡鲁胺可治疗女性多毛症，粉刺。比卡鲁胺也可治疗前列腺增生。因此，比卡鲁胺具有良好的临床应用前景。

比卡鲁胺是消旋物，存在光学异构，实验证明，对映体(R)-比卡鲁胺的抗雄激素活性远大于(S)-比卡鲁胺，而在肝脏中的代谢性降解要小于(S)-比卡鲁胺。(R)-比卡鲁胺的血浆清除半衰期为一周。在比卡鲁胺的每日用量下，(R)-比卡鲁胺因其半衰期长，在血浆中蓄积了约10倍。当每日服用比卡鲁胺50mg（/150mg）时，(R)-比卡鲁胺的稳态血浆浓度约9μg/ml（/22μg/ml），稳态时有效(R)-比卡鲁胺占总循环内药量的99%。(R)-比卡鲁胺的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中，(R)-比卡鲁胺血浆清除较慢。比卡鲁胺与蛋白高度结合（消旋体96%，R-比卡鲁胺99.6%）并被广泛代谢（经氧化及葡萄糖醛酸化），其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。因此，若采用(R)-比卡鲁胺代替消旋比卡鲁胺消旋物作为抗雄激素药物将会减小单次药物摄用量，减轻肝脏负担，并且避免一些其他的副作用。(R)-比卡鲁胺和(S)-比卡鲁胺结构式：

。

目前，(R)-比卡鲁胺的合成主要有下列几条路线：

文献Tucker, H. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887以甲基丙烯酸为原料，与(R)-脯氨酸缩合，然后在手性羧基的诱导下，与NBS反应生成关键手性中间体，然后经过缩合、取代、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：

本合成路线用到了手性诱导反应，由于脯氨酸作为手性诱导试剂，与底物的投料比为1:1，用量很大，制约了此反应在工业生产中的应用。

文献Jame, K. D et al. Tetrahedron. 2002, 58, 5905-5908以手性羟基二酸为原料，经过关环、溴代、开环、取代、缩合、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：

文献Guerrini, A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 7263-7279也以手性羟基二酸为原料，经过关环、溴代、开环、缩合、取代、氧化等步骤得到(R)-比卡鲁胺，合成路线如下：

上述两条路线的起始物料均为手性羟基二酸、价格昂贵不易商业化，另外反应中也用到了零下78℃等较为苛刻，不易实现工业化的反应条件。