[发明专利]含三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯和蓖麻油的抗寄生虫注射剂

说明书

仅由苯甲酸苄酯和蓖麻油为溶剂制备的伊维菌素油质注射剂存在释药过缓问题。本发明提出在苯甲酸苄酯和蓖麻油中加入一定量的三乙酸甘油酯，从而使制剂的速效性得到改善，并且制剂仍然具有很好的长效作用。在本发明的注射液中包含0.1‑10％(重量/体积比)的伊维菌素类药物和由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂；在所述的由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂中，三乙酸甘油酯的体积百分比含量为10‑38％，蓖麻油的体积百分比含量为15‑40％，余量为苯甲酸苄酯。注射液中还可加入抗氧剂和局部止痛剂。

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，具体涉及一种用于防治动物体内线虫和体表寄生虫感染的含伊维菌素类药物的油质注射剂，该制剂特点是长效和速效作用兼备。

背景技术

牛、羊等放牧动物的寄生虫病防治一般以注射方式给药更方便些，并且使用具有长效作用的注射剂可减少用药次数，从而降低使用成本。因此，在兽医临床长效注射剂很受欢迎。自伊维菌素类药物上市以来，研究人员一直在努力，试图开发抗寄生虫效果更好的含伊维菌素类药物的长效注射剂，在南美等地区已有含伊维菌素或阿维菌素的长效油质注射剂被准许用于牛寄生虫病防治。但在几十年的研究和临床使用过程中，人们进一步的认识到，含伊维菌素类药物的长效注射剂仍然需要有一定的速效作用和在安全的情况下尽可能的提高血药浓度水平，尤其是峰期的血药浓度水平。否则，由于药效来的迟缓，峰期血药浓度水平偏低，不利于重症感染动物的及时治疗，尤其是不利于对耐药性虫株的驱杀和控制耐药性的发生与发展。

在过去的研究和临床应用中发现，以蓖麻油或氢化蓖麻油为缓释载体制备的伊维菌素注射液虽然药效维持时间长，但存在药效来的慢和血药峰浓度水平偏低的问题。WO99/27906公开了一种用乙酰化单甘油酯、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯等制备的3.15％伊维菌素油质注射剂，由于氢化蓖麻油与乙酰化单甘油酯的加入，使制剂的释药速率显著减缓。该制剂已商品化，按0.63mg/kg b.w.的剂量给牛一次注射，药效持续时间长达70多天。该制剂虽然给药剂量为普通制剂(用丙二醇、甲醛缩甘油制备的1％伊维菌素注射液)的3.15倍，但峰期血药浓度(约25ng/ml)与普通制剂接近。据报道，该制剂在给药后第28天才能达到90％以上的驱虫效果。专利CN 102316876A公开了一种用棉籽油与苯甲酸苄酯为溶剂制备的含多拉菌素的油质注射剂，该制剂与用蓖麻油和油酸乙酯为溶剂制备的制剂比较，其稳定性更好，另外，该制剂还具有休药期短、药效来的快，并且制剂仍然保留了很好的缓释效果的特点。CN 104168886A公开了由非水性载体与包含蓖麻油和至少一种环酰胺组成的长效组合物，据称，该组合物用于动物寄生虫病防治，具有“快速击倒”(即速效的意思)和“极好的长效特性”。CN 101703776A公开了一种抗感染长效注射液，注射液的制备方法是：将活性成份在N-甲基吡咯烷酮和苯甲醇中溶解，搅拌均匀后用蓖麻油定容至1000毫升。在该专利中涉及到了伊维菌素长效制剂的制备，但对所述的伊维菌素制剂在临床方面的特征并没有具体的论述。CN 1867341B公开了用于控制寄生虫的包含阿巴克丁(阿维菌素B1)和伊维菌素的组合物，将阿巴克丁与伊维菌素组合使用的目的是为了改善制剂的速释效果，阿巴克丁在由蓖麻油组成的油性介质中释放速度较快，可以弥补伊维菌素在蓖麻油中释放速度过于缓慢的缺陷，从而使含蓖麻油的注射剂即具有缓释作用还具有了速效效果。US6552002公开了含山梨糖醇酯类表面活性剂和高载药量的抗寄生虫长效注射剂；专利CN104095812A公开了通过在油性介质中加入泊洛沙姆188(一种非离子表面活性剂)的方法来解决油剂速效性差和峰期血药浓度水平偏低的问题；用表面活性剂来制备高载药量的长效注射剂，给药剂量的确定、表面活性剂的选择和含量的控制是至关重要的技术环节，应用不当，可能存在的问题包括导致制剂保存期缩短、制剂性状发生改变、注射后的部位反应增强甚至产生毒性，这些都是人们所不愿意接受的问题。