[发明专利]双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤方面的用途

说明书

本发明属于医药领域，公开了双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤方面的用途，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及其在抗肿瘤方面的用途。这类化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431、人非小细胞肺癌细胞株A549、人结肠癌细胞株SW480以及含有EGFR T790M/L858R双突变的人肺癌细胞株NCI‑H1975的增殖都具有很好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及一类新型的双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在对癌细胞有杀伤作用的同时，对正常的人体组织细胞有极大的毒副作用，为了提高药物对癌细胞作用的选择性，以关键基因、调控分子和特定细胞受体为靶点的靶向药物治疗方法的研究已经成为了热点。

表皮生长因子受体蛋白(EGFR)酪氨酸激酶是癌症治疗的重要靶点之一。人体内EGFR过度表达、异常活化时，细胞的生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于异常增殖状态，最后导致恶性肿瘤。以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中发挥了重要的作用，其主要通过与ATP竞争性地与EGFR结合，使EGFR的催化活性和EGFR自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。一些小分子EGFR抑制剂如黄酮类、异黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物已被发现。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子EGFR抑制剂是4-芳氨基喹唑啉类化合物，如第一代喹唑啉类EGFR抑制剂的代表埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)和吉非替尼(Gefitinib，Iressa)已经上市多年。这些药物在对EGFR依赖的非小细胞肺癌的治疗中起到了重要的作用。但这类药长期使用后会产生明显的药物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。研究认为产生耐药性的原因之一是EGFR基因发生了突变，致EGFR蛋白发生T790M变化。EGFR蛋白中第790位这种由苏氨酸残基向蛋氨酸残基的转变，导致其在立体空间上排斥与第一代和第二代(Afatibib和Dacomitinib)EGFR抑制剂的结合，产生了对这类抑制剂的耐受性。第三代EGFR抑制剂(nazartinib,osimertinib和rociletinib等)能够避免Met790对药物分子与EGFR结合的空间干扰，使其通过与EGFR的ATP结合位点上的Cys797发生Micheal加成反应，发生不可逆的结合而产生良好的抗肿瘤活性(Y.Jia et al.Cancer Res.2016,76,1591–1602)。C797S是近来发现的EGFR产生的新突变，该突变可阻止第三代抑制剂与EGFR的共价结合而降低其药效(J.Engel etal.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,10909–10912)。因此，仍需进一步开发新的EGFR抑制剂，以克服肿瘤细胞的耐药性。

发明内容

一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，