[发明专利]O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗肺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物，并公开了所述O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗人肺癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗人肺癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。

(一)技术领域

本发明涉及一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗人肺癌药物中的应用。

(二)背景技术

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，目前是全世界癌症死因的第一名，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升，2003年世界卫生组织(WHO)公布的死亡率是110万/年，发病率是120万/年。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位，而女性患肺癌的发生率尤其有上升的趋势。肺癌，已经成为严重威胁全世界人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。

中国专利CN 102557983A《一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用》、CN102603559A《一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。

苯磺酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、更强的分子极性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。

考虑到三氟甲基(CF₃)同样具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，当在药效分子中引入三氟甲基后能够有效的改变化合物的酸性、偶极距、极性和亲脂性，同时可以增强生物分子的代谢稳定性；而且，三氟甲基水杨酸相对便宜、易得。

人肺癌是一种最为常见的恶性肿瘤。因此，本专利通过对三氟甲基水杨酸进行结构修饰，制备具有抗人肺癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗人肺癌药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物：

式(Ⅰ)中，R₁～R₅各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基。

更进一步，结构如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：

表1：

本发明还提供所述如式(Ⅰ)所示O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法：如式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水杨酸与式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯反应，得到式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸；然后，与SOCl₂经酰氯化得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯；最后，与式(Ⅵ)所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。

式(Ⅰ)中，R₁～R₅各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基。