[发明专利]一种药物缓释型聚合物胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种药物缓释型聚合物胶束的制备方法。

背景技术

药物载体纳米粒子是一种重要的高端药物缓控释制剂。药物缓/控释放高端制剂能够保持药物的定时定量释放，减少服用次数，降低毒副作用，避免了普通制剂频繁给药造成的血药浓度出现“波动现象”，提高了药物的安全性以及患者的顺应性。

天然高分子材料存在来源和处理方法等方面的差异性，容易造成性能重现性不好，力学性能和加工性能差等缺点，难以复合医学应用的要求，因此，合成高分子成为最佳选择。其对药物性质的依赖性较小，具有良好的生物相容性，药物缓释速率更加稳定，能够保持恒定的药物释放速率等，目前，可降解合成高分子材料成为药物控制释放体系的主要药物载体材料。

目前的药物缓释型聚合物载药胶束或微球主要通过双亲型聚合物在选择性溶剂中进行自组装得到。该方法涉及后续加工过程，步骤繁琐，重现性差，处理过程中又涉及到有机溶剂的使用，不可避免在胶束中残留有机溶剂。因此，嵌段聚合物在选择溶剂中的自组装制备载药胶束的方法不适合大规模生产使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物缓释型聚合物胶束的制备方法。

酶促聚合又称为酶催化聚合，是在酶的作用下使单体聚合称为高分子的一种绿色合成方法。酶是由生物细胞产生的生物体内新陈代谢不可或缺的具有催化功能的生物催化剂，大部分为蛋白质，少数为RNA或其复合体。酶可以在常温、常压、中性pH等相对温和的条件下，高度专一有效地催化底物发生反应，极为可贵的是酶促反应几乎没有副反应产生。酶催化生物体内的化学反应极为复杂，但与普通的化学催化剂相比，具有高度的选择性，反应条件温和以及高催化效率等优点，此外酶促反应大多发生在水环境中，大大减少了有机溶剂的使用。酶促反应已然成为当代技术革命中的一个重要的课题。而其中，酶促反应制备的聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乳酸等由于其优异的生物相容性在医用材料领域得到广泛的应用。采用条件更加温和的酶促聚合，能够更好的保持包藏药物的稳定性，避免了包藏药物在高温或较高和较低pH值时变质或损坏，从而最大程度的保证药物的完整性。

本发明使用单羟基聚乙二醇作为聚合的初始剂，在水溶液中充分混合多肽生长因子，在生物酶的作用下，对分散在水溶液中的己内酯、乳酸等单体进行酶促聚合，一步法得到包藏药物的聚合物胶束，该聚合物胶束能够缓释药物。

一种制备药物缓释型聚合物胶束的制备方法，包括以下制备步骤：

（1）将单羟基聚乙二醇寡聚体充分溶解在水中，加入酶促聚合使用的酶和要包覆的药物，保持一定速率的机械搅拌，使其成为均一溶液。

单羟基聚乙二醇分子量为300-5000；优选单羟基聚乙二醇的分子量为300-2000；所述单羟基聚乙二醇与水的质量份数比为1-40/100。所使用的酶要与所要聚合的单体相统一。固定化脂肪酶Novozyme-435、蛋白酶K等生物酶都可用于己内酯、乳酸等单体的聚合物。所包覆的药物一般都为非水溶性药物，但由于聚乙二醇的增溶作用，能够在混合溶液中溶解。

（2）将酶促聚合的单体慢慢滴加到上述溶液中，并进行一定强度的机械搅拌，使得体系变得均一。

可选的，所述单位为加入的酶能够酶促聚合的单体，包括乳酸、己内酯等；单羟基聚乙二醇与单体的质量比为100/50-1200；同时所述单体和引发剂的质量份数比为100/0.1-10；所添加的药物与单体和聚乙二醇质量之和的质量比为0.1-10/100。

（3）将所得混合溶液进行鼓惰性气体，停止搅拌，加热，进行聚合过程，酶促反应进行3-24小时。

进一步地，加热的温度为0-100℃，可选地，加热的温度为0℃、10℃、20℃、40℃、60℃、80℃或10℃，其中优选35℃。

（4）聚合过程结束后降温通空气，即得到药物缓释型聚合物胶束。

而酶促反应之后的酶变形成为多肽，能够被生物体直接吸收，不会有任何副反应。酶促反应转化率一般都较高，痕量的单体不会对生物体产生任何毒副作用。

图1为该方法制备的药物缓释型聚合物胶束示意图。

本发明具有如下有益效果：