[发明专利]酸敏感离子通道调控剂的用途

说明书

本发明公开了一种酸敏感离子通道调控剂在制备治疗精神障碍疾病的药物中的用途，所述酸敏感离子通道为包含ASIC1a亚基的酸敏感离子通道。本发明还公开了包含酸敏感离子通道调控剂的药物组合物。本发明的酸敏感离子通道调控剂，通过促进或抑制含ASIC1a亚基酸敏感离子通道的活性，进而促进或抑制条件性记忆的消退，为治疗或缓解厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病提供新的药物或治疗靶点，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种酸敏感离子通道调控剂的新用途。

背景技术

酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel,ASIC)家族包含四条基因编码的六种亚型，即ASIC1a、1b、2a、2b、3和4等。这些质子门控的通道由三个相同或者不同亚基组成，不同组合形成的离子通道表现出差异的pH敏感性、离子选择性和药理学特性。在中枢神经系统，包含ASIC1a的通道是最主要的ASIC成员，ASIC1a基因缺失的神经元无法表现出酸诱导的电流。ASIC1a的重要性在啮齿类动物模型上已被充分研究，如缺血性神经元死亡、慢性痛、癫痫终止和神经退行性疾病等。尽管ASIC1a的神经元表达及其对于病理意义的研究已经取得了重要进展，然而，ASIC1a在脑神经元中的生理功能仍旧不清楚。

越来越多的证据支持ASIC1a在突触传递和可塑性中发挥关键性作用。基于ASIC1a的突触后定位，人们认为ASIC1a在正常突触传递过程中可被突触活动释放的质子所激活。作为司职于突触内质子受体的ASIC1a通道，其在调控海马和杏仁核高频刺激或者theta串刺激(theta burst stimulation,TBS)诱导的突触长时程增强(long-term potentiation,LTP)可塑性过程中发挥作用，并因而贡献于恐惧学习的过程。ASIC1a在海马区促进树突棘的密度，但是在伏隔核抑制树突棘密度，改变兴奋性突触受体的功能，以及限制可卡因引起的突触可塑性，这些进展提示ASIC1a在调控突触可塑性和行为的适应性方面可能发挥更加复杂的作用。

ASIC1a功能的复杂性可能反映在其在不同脑区参与不同形式的可塑性和行为调节。ASIC1a在岛叶皮层神经元高表达，但是其通道功能并不清楚。岛叶皮层参与了诸多认知和情感调控功能，包括感觉整合、慢性痛、情感处理和味觉识别记忆等。该脑区最为熟知的功能是其在味觉学习中的作用。尤其是，岛叶皮层在一种称之为条件性味觉厌恶(conditioned taste aversion,CTA)的负性情绪驱动的味觉学习中发挥重要功能。在条件性味觉厌恶的学习过程中，学习主体将一种全新味觉(条件刺激，conditioned stimulus,CS)与随后感受到的内脏不适(非条件刺激，unconditioned stimulus,US)建立联系，从而对这种特定味道产生厌恶情绪性记忆。在突触水平，岛叶皮层的长时程突触增强贡献于条件性味觉厌恶记忆的获取。然而，介导条件性味觉厌恶记忆消退的分子和突触机制并不清楚。

厌食症，又称神经性厌食，是一种多见于青少年女性的进食行为异常，特征为故意限制饮食，使体重降至明显低于正常标准，常过分担心发胖，甚至已经明显消瘦仍自认为太胖，即使医生进行解释也无效。目前仍缺乏有效的厌食症治疗药物。

许多有毒瘾或烟瘾或酒瘾的人，常因忍受不了戒毒或戒烟或戒酒后身体上的痛苦，又重新吸毒或吸烟或饮酒。因此，神经系统的治疗药物对于成功戒毒或戒烟或戒酒非常有必要。

焦虑症也是一种神经系统的疾病，其全球发病率为7.3％，而个人一生中的患病率高达11.6％。焦虑症患者在特定环境(如社交环境或陌生环境)中往往表现出过度的恐惧、焦虑或对感知到的危险做过度回避。而这些反应远远超过了实际危险所引起的正常恐惧或焦虑反应。焦虑症的发生可显著降低患者的生活质量，并给患者家庭和整个社会带来了极大的经济负担。然而，目前用于治疗或有效缓解焦虑症的药物还十分匮乏。

发明内容

本发明要解决目前缺乏厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病治疗药物的技术问题，提供一种酸敏感离子通道调控剂的用途，用于治疗或缓解厌食症、焦虑症、毒瘾、烟瘾等精神障碍疾病。