[发明专利]新型膦金配合物及其抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种新型膦金配合物及其抗肿瘤应用。其结构式如下式（I）：其中，R1为葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基甲基或环己基；R3为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基或对甲氧基苯基；R4为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基、邻羧基苯基、对羧基苯基、邻炔丙氨酰基苯基、对炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基或溴乙氧羰乙基；或R4为：，R5为（CH₂）n，n=1‑6，或R5为CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂CH₂OC(O)CH₂CH₂；R6为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基。该化合物具有很好的抗肿瘤应用前景。

技术领域

本发明属于药学技术领域。更具体地，涉及一类新型的膦金配合物及其在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

受各种客观因素的影响，恶性肿瘤的发病率不断上升。根据中国肿瘤登记中心和卫生部疾病预防控制局发布的《2013中国肿瘤登记年报》估算，2010年新发癌症病例约为315.7万例，每分钟就有6人被诊断为癌症。死亡病例205.3万例，按寿命74岁计算，中国人一生中因肿瘤死亡的累积风险为男性17.84％，女性9.07％。癌症越来越成为困扰人类健康的第一大敌人。在此背景下，世界抗癌药物市场正在急速增长中。据统计2014年全球肿瘤药物市场规模超过了1000亿美元，同比增长率为10.3％，显著高于全球药物市场4％左右的平均增长率。市场容量的不断扩大，抗癌药物研发一直是制药行业中重要且热门的领域，随着过去几十年里对癌症在分子学水平等基础研究的进展，癌症药物开发也取得了突飞猛进的发展。近年来美国FDA以及欧洲EMA每年批准的抗癌药物数量高于其它疾病的治疗药物，可见该类药物得到了制药企业的更大重视。因此开发具有自主知识产权的抗癌新药无论对于国民健康还是国家经济都有很重大的意义。

肿瘤细胞的不受限制的增殖与其细胞内的与增殖等有关的酶水平以及调控基因、信号通路密切相关，目前临床使用的抗肿瘤药物多是这些酶等的抑制剂以及单克隆抗体，即靶向抗癌药物。由于肿瘤细胞的形成是由基因(蛋白)、遗传、表观遗传以及环境等多种因素造成的，随着抗癌药物的使用，癌细胞很可能会避免这些药物靶向所作用于的由某个基因或者因素控制的生物途径转而通过其它途径来达到逃逸被杀死的目的，产生了抗药性。这就要求药物研发人员寻找更有效的(多)靶标途径，由此开发相对应的靶向抗肿瘤药物。

有报道指出，肿瘤细胞的生成以及增殖的过程与其胞内的较高的氧化应激密切相关，这使得肿瘤细胞对于来自外源性的额外增加的氧化压力更为敏感，因此调节胞内的氧化还原稳态或者与之密切相关的蛋白等成为一条有效的杀灭肿瘤细胞的途径。硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TrxR)，是一种包含黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide)结构域的二聚体硒蛋白，是唯一能够催化形成还原型硫氧还蛋白的硒酶。该酶具有较为广泛的底物特异性，能够参与到各种氧化还原、炎症、细胞凋亡等的生理过程中。TrxR肿瘤细胞中高度表达，越来越多的证据显示TrxR是一个药用性质的作用靶点，尤其是作为抗癌药物的靶点。据文献报道，一些抗癌药物的作用机制与TrxR密切相关，抑制肿瘤细胞内高表达的TrxR活性能够破坏其胞内的氧化还原稳态，增加细胞内氧化压力，诱导其凋亡从而发挥作用。因此，开发相关的抗癌药物具有很好的前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有抗癌药物的不足，提供一类新型的膦金配合物，对于TrxR具有很强的抑制活性，体内外也表现出良好的抗肿瘤活性。

本发明的目的是提供一种新型膦金配合物。

本发明另一目的是提供所述新型膦金配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种新型膦金配合物，结构式如下式(I)所示：