[发明专利]一种吡啶咪唑酮衍生物的盐及其组合物的应用

说明书

本发明涉及一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物、其盐及其其组合物，以及该盐尤其是其甲磺酸盐以及乙酸盐在制备治疗手足口病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的吡啶咪唑酮衍生物的盐及其组合物，该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物。

背景技术

人手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、 2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势，目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。

人肠道病毒71型(Enterovirus 71，简称：EV71病毒)和柯萨奇A16型病毒(Coxsackievirus A16，简称：CAV16病毒)是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。

EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属，病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体(protomer)组成，每一个原体是由VP1， VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部，在内涵体中，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋，这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据，因此通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程，从而进一步抑制其侵染宿主细胞的过程。本发明中涉及的吡啶咪唑酮衍生物是一类EV71和CAV16的强效抑制剂，能够与EV71和CAV16的VP1中的疏水口袋特异性结合，从而抑制病毒侵染宿主细胞的过程，因此该类抑制剂可用于制备治疗手足口病的药物，因此目前需要一种制备方法来满足该类化合物作为药物的研发生产。

在先技术已发现一类吡啶咪唑酮衍生物(结构通式如式A所示)具有抑制 EV71和CAV16的能力，具有潜在的治疗手足口病的能力。研究发现，吡啶咪唑酮衍生物(E)-4-((5-(3-(2-氨基吡啶)-4-(2-氧-咪唑酮)-3-甲基-戊烷)氧基)苯甲醛- 氧-乙基肟(以下简称“化合物A”，研究代码TJAB-1099)对EV71和CAV16的抑制能力最强，可做为一种新型EV71和CAV16的VP1抑制剂而应用于制备治疗手足口病的药物，其相应结构如式B所示：

上述化合物记载于中国专利CN104744433A中，该文献的相关内容可作为本申请的参考。在不同的实验室细胞水平的检测中已发现化合物A对EV71和 CAV16有着很强的选择性抑制作用，其IC50值可达到7pM左右。此外，本发明人建立了一套适用于抗手足口病小分子药物研究的乳鼠模型，经过多代的驯化培养，获得了能够稳定感染乳鼠的EV71C4毒株，通过以10倍LD50的病毒滴度感染出生后5-6天的BALB/c乳鼠，获得了能够有效模拟手足口病病毒感染的动物模型，随后，化合物A以腹腔注射或口服的方式进行给药，观察14天，发现在中高剂量的化合物A作用下，乳鼠的存活率接近100％，显示出了化合物 A在制备治疗手足口病药物方面十分好的前景。

但在药物研究过程中，化合物A的溶解性极差(不溶)，生物利用度较低，在药物代谢等方面不能达到令人满意的结果。

发明内容