[发明专利]一种含苯脲基结构的1,3,4‑噻二唑二硫醚类化合物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌药物领域，特别是一种含苯脲基结构的1,3,4-噻二唑二硫醚类化合物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，因此，寻找新的治疗手段和靶标日益受到人们的关注。硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)是一种普遍表达于各种生物组织器官的小分子多功能蛋白质。硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(thioredoxinreductase,TrxR)和烟酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同组成了硫氧还蛋白(Trx)系统。研究显示，Trx系统和肿瘤的关系非常密切，影响着肿瘤的发生、发展、增殖、分化的过程，甚至可以作为临床预后的一项指标。Trx已成为国际上肿瘤分子生物学研究中的一大热点，是一个极具临床意义的肿瘤治疗新靶点，参见：文献1)Arnér ESJ,Holmgren A.Eur.J.Biochem.2000,267,6102；文献2)Kirkpatrick D,Kuperus M,Dowdeswell M,et al.Biochem.Pharmacol.1998,55,987；文献3)Tan Q,Li J,Yin HW,et al.Invest New Drugs 2010,28,205；文献4)Xing FX,Li SL,Ge XY,et al.Oral Oncol.2008,44,963；文献5)Urig S,Becker K.Semin.Cancer Biol.2006,16,452；文献6)He J,Li DD,Xiong K,et al.Bioorg.Med.Chem.2012,20,3816。

在本领域的现有技术中，1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚(PX-12)，是一种具有二硫醚结构的抗癌药物。研究表明,PX-12中的二硫键是该药物分子与硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白发生反应的关键活性区域。其可以导致硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白的活性下降而触发了其分子靶向性的抗癌作用。这一报道对通过结构改造寻求性能更好的二硫醚类抗癌药物具有重要的指导意义。

近年来，为了发现更新更有效和更广谱的抗癌新药，本发明对基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物做了进一步研究。发现有十二个化合物对三种癌细胞表现了很好的增殖抑制活性，均具有开发为新的抗癌药物的前景。目前尚无关于该十二个化合物的相关抗癌作用的文献报道。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术分析，提供含苯脲基结构的1,3,4-噻二唑二硫醚类化合物的应用。该类化合物具有抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟新的途径。

本发明的技术方案：

一种含苯脲基结构的1,3,4-噻二唑二硫醚类化合物的应用，所述的化合物用于制备抗癌药物。

所述的化合物为一组含苯脲基结构的1,3,4-噻二唑二硫醚类化合物，包括异丁基(2-对氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-对氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-对氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、异丁基(2-对甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-对甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-对甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、异丁基(2-对甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-对甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-对甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、异丁基(2-对氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-对氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-对氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚。

一种所述含苯脲基结构的1,3,4-噻二唑二硫醚类化合物的制备方法，步骤如下：

1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、巯基异硫脲盐酸盐和乙醇混合并搅拌均匀，在0-10℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，搅拌反应6-8h，得到浑浊状反应液；

2)将上述反应液经抽滤、水洗后，与异氰酸酯搅拌反应4-6h，得到浑浊状反应液，经抽滤后，以体积比为1:1的甲苯-水混合液重结晶，制得目标物纯品。