[发明专利]PKA抑制剂H‑89的新应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种PKA抑制剂H-89的新用途，属于生物医药技术领域。

背景技术

增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是指孔源性视网膜脱离后玻璃体腔内和视网膜表面的膜增生和收缩的病变，这些增生的膜可以牵拉和重新打开已经修复的裂孔，造成新的裂孔并且扭曲和遮挡黄斑，同时PVR也是最常见的导致视网膜脱离手术失败的原因，据报道其发生率为5.1％～11.7％，在最终失败的视网膜脱离手术中，75％的病因都归因于PVR，因此其也是致盲的主要原因。文献报道仅有11～25％的PVR患者经治疗后视力能够达到0.2以上。但是迄今为止对PVR的发病机制的研究仍不明确，临床上没有可用的有效治疗药物，仍主要通过玻璃体切除手术治疗，但手术较为复杂，且手术也不能彻底解决问题，术后容易复发，往往经过多次手术，患者的视功能仍逐渐下降甚至丧失，而且手术费用也很昂贵，给患者及家属带来沉重的心理负担及经济损失，因而深入研究PVR的发病机制，探寻安全有效的靶向药物治疗方法，来辅助视网膜脱离手术的成功，对于PVR的治疗具有重要的临床意义和社会价值。

在增生性玻璃体视网膜病变的发病机制中，上皮-间质化(EMT)被认为是最重要的机制之一。EMT是指上皮细胞通过特定程序逐步转化成为具有间质表型细胞的生物学过程，如失去典型的上皮样形态，而转变为纤维样形态，并失去细胞之间的紧密连接，上皮细胞标记物如ZO-1，E-cad等表达下降，而间质细胞标记物如a-SMA，FN，Vimentin等表达增加，细胞的增生、迁移能力增强，在多种纤维化疾病中有着重要的作用。RPE细胞在多种细胞因子的作用下发生EMT是PVR的重要病理过程。

目前关于PVR的EMT相关机制的研究最多的是TGFβ信号通路，被认为是最主要的PVR发病的纤维化因子，在PVR患者的玻璃体、视网膜下液以及增殖膜中都高表达。TGFβ信号通路包括经典的Smad信号通路和非经典信号通路。在经典的TGFβ-Smad信号通路中，TGFβ与I型受体结合，再直接磷酸化Smad2和Smad3，然后再与Smad4结合并转运到细胞核中去发挥它们的作用。而非经典的TGFβ信号通路主要包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)/蛋白激酶B(PKB或者AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，其中MAPK非经典通路包含p38MAPK,c-JNK和p42/44ERK。目前为止，在PVR的机制研究中，还没有涉及到关于蛋白激酶A(PKA)信号通路以及TGFβ和PKA信号通路相互关系的研究。

PKA是一个在细胞中广泛存在的依赖于cAMP的丝-苏氨酸激酶，PKA包含两个调节亚基和两个激活亚基，当细胞内c-AMP浓度升高时，cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和激活亚基解离，释放出激活亚基。活化的PKA激活亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达，如一部分激活亚基可以转运到核内激活转录因子c-AMP反应元件结合蛋白(CREB)。PKA信号通路与细胞循环、存活、增殖、分化以及凋亡等多种生命活动相关。

而目前在PVR的机制研究当中，除了TGFβ信号通路，还有肝细胞生长因子(HGF)、血小板生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨形态蛋白(BMPs)以及结缔组织生长因子(CTGF)等信号通路，但是还没有有关PKA信号通路的研究，同时也没有TGFβ和PKA信号通路相互关系的研究。

发明内容

本发明的目的就是为了探讨PVR的机制，尤其是TGFβ和PKA信号通路之间的关系，而进一步阐明PVR的机制，并提供一种PVR治疗的有效药物PKA抑制剂H-89。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：