[发明专利]一种药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，特别涉及一种药物组合物及其制备方法和在抗万古霉素耐药菌上面的应用，属于药物化学领域。

背景技术

细菌(Bacteria)是生物的主要类群之一，属于细菌域，是所有生物中数量最多的一类，细菌对环境、人类和动物既有用处又有危害。一些细菌成为病原体，可导致破伤风、伤寒、肺炎、梅毒、霍乱和肺结核等各类感染性疾病。在植物中，细菌导致叶斑病、火疫病和萎蔫。

在被称为抗生素“黄金时代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。在号称科技最发达国家的美国，1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40％，死于败血症的人数上升了89％。医学家在研究这一现象后惊讶地发现，在和抗生素接触多次后，细菌已进化出一整套有效的耐药机制，耐药菌这个隐藏的“敌人”正在逐渐强大起来，造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。

所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次与抗菌药物的“遭遇战”，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为变异的物种。如铜绿假单胞菌可以改变细胞膜的通透性，阻止抗菌药物的进入；结核分枝杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有的细菌可以主动出击，产生水解酶破坏青霉素和头孢菌素类药物。细菌不但可以将突变的基因遗传给下一代，还可以通过质粒传递等方式把耐药性传递给异种菌株。时至今日，当今世界乃至我国的耐药菌问题已变得十分突出，耐药菌引起的医院感染人数，已超过住院感染患者总人数的50％。

长久以来，细菌的耐药性并未引起足够的重视，医生们相信现有抗菌药物对付耐药菌已经是绰绰有余。比如对天然青霉素耐药的金黄色葡萄球菌(金葡菌)，可以应用苯唑西林；即使出现对所有β内酰胺类耐药的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，人们还有最后一道防线——万古霉素。万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它通过与革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖前体结合，抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用，临床上大多数革兰氏阳性菌对此类抗生素敏感。据报道，糖肽类抗生素(如万古霉素)曾经是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起全身严重感染的唯一有效药物。

但是从1992年起，美国首次发现了可对万古霉素产生耐药性的MRSA后，世界各国相继发现了万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA)、异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin resistant Staphylococcus aureus，h-VRSA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)等耐万古霉素菌株。

下面对万古霉素耐药菌耐药机理进行分析：以万古霉素耐药肠球菌为例，万古霉素耐药肠球菌自20世纪80年代后期被发现以来，已逐渐发展成为重要的医院感染病原菌，由耐万古霉素肠球菌(VRE)引发的感染日益增多，引起全世界广泛关注。VRE的耐药机制主要与万古霉素等糖肽类药物作用靶位改变有关，万古霉素耐药基因簇是介导此类靶位改变的遗传物质。万古霉素通过与肽聚糖前体物质五肽链上C末端D-Ala-D-Ala结合而抑制革兰阳性菌细胞壁的合成。VRE携带的万古霉素耐药基因簇(van gene cluster)可编码多种蛋白，合成新的细胞壁前体，并清除原有含D-Ala-D-Ala的细胞壁前体，致使糖肽类药物与细胞壁前体的亲和力下降，进而产生耐药性，是已知细菌耐药机制中最复杂的机制。根据这些基因簇的基因序列以及基因结构不同可分为9种类型，并根据它们携带的连接酶分别命名为VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、VanG、VanL、VanM和VanN型万古霉素耐药基因簇。万古霉素耐药基因簇编码产物可催化合成与万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素亲和力极低的细胞壁前体导致耐药。