[发明专利]一种包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束及其制备方法和应用，采用薄膜分散法，以普朗尼克为载体，将姜黄素包载在普朗尼克的疏水内核PPO中，制得包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束。本发明采用的普朗尼克由PEO‑PPO‑PEO三嵌段构成，其单体可由肾脏排泄，具有良好的生物相容性，其PPO链可以形成疏水内核用于包载难溶性抗肿瘤药物，增加溶解度、提高体内外稳定性；PEO链可形成亲水外壳，具有空间稳定作用和渗透滞留效应，避免网状内皮系统的吞噬，延长体循环时间，增强被动靶向能力，提高姜黄素的生物利用率和抗肿瘤效果。

【技术领域】

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束及其制备方法和应用。

【背景技术】

姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属(Curcuma longa L)植物的根部中提取的一种天然有效成分，属于多酚类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗微生物等多种作用，且毒副作用小，作为药物具有广阔的应用前景，目前关于姜黄素最主要研究还是在于抗癌制剂的开发。

姜黄素结构式为C₂₁H₂₀O₆，分子量：368.37，结构式如下：

姜黄素难溶于水(2.99×10^-8mol/L)，普通口服给药不吸收，且存在严重的肝脏首过效应，即经胃肠道给药后，在尚未吸收进入血循环之前即由肝脏代谢，而使进入血循环的药量极度减少；并且姜黄素在体内的新陈代谢及清除速率较快，所以一般给药下，姜黄素的生物利用率(1％)很低，稳定性差(在碱性条件下不稳定，易发生降解)，并且姜黄素作为一种抗肿瘤药物，最关键的就是药物在肿瘤组织达到最大富集。因此需要制备合适的药物递送系统以解决上述问题，在有效提高姜黄素水溶性的同时，也要防止药物进入生物体后被水解、氧化而失活，同时能够保证姜黄素在达到肿瘤部位之前不被清除。

【发明内容】

本发明的目的是克服现有技术所存在的缺陷与不足，提供一种包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束及其制备方法和应用，该混合胶束能有效地增加姜黄素的溶解度，提高姜黄素的生物利用率，同时包载姜黄素的聚合物胶束能够在肿瘤组织达到最大富集。

为了达到上述目的，本发明方法采用的技术方案是：

采用薄膜分散法，以普朗尼克为载体，将姜黄素包载在普朗尼克的疏水内核PPO中，制得包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束。

进一步地，包括以下具体步骤：

(1)将普朗尼克和姜黄素按质量比为(10～100)：1溶于有机溶剂中，形成均匀的混合溶液；

(2)将混合溶液旋转蒸发除去有机溶剂，制得以普朗尼克为载体的姜黄素薄膜；

(3)将以普朗尼克为载体的姜黄素薄膜进行溶胀水化，制得包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束。

进一步地，步骤(1)中的普朗尼克是普朗尼克F127与普朗尼克P123按任意比例混合得到的；普朗尼克F127是由两端PEO与中间PPO形成的三嵌段共聚物，分子量为12600；普朗尼克P123是由两端PEO与中间PPO形成的三嵌段共聚物，分子量为332.48。

进一步地，包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束通过后处理制得姜黄素聚合物胶束冻干剂，后处理步骤具体为：向包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束中加入冻干保护剂，过滤除菌；冷冻干燥除去水分，制得姜黄素聚合物胶束冻干剂。

进一步地，冻干保护剂为甘露糖、乳糖、葡萄糖、氨基酸、蔗糖和聚乙二醇中的一种或者任意两种以上的混合物，冻干保护剂的添加量是包载难溶性抗肿瘤药物姜黄素聚合物胶束质量的1～5％；过滤除菌采用0.22μm的微孔滤膜进行。