[发明专利]一种铁碳水化合物复合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备铁碳水化合物复合物，尤其是羧基麦芽糖铁的方法，包括：将麦芽糖糊精在相转移催化剂存在下于碱性水溶液中用含有次氯酸叔丁基酯的氧化剂氧化；并将氧化的麦芽糊精溶液与三价铁盐的水溶液反应。相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵等季铵盐的一种或多种。氧化剂为次氯酸叔丁基酯，或者次氯酸叔丁基酯与次氯酸钠的组合。所得的羧基麦芽糖铁分子量Mw为150～230kDa，Pd值为1.2～1.3，铁含量为26%～31%。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种铁碳水化合物复合物，尤其是羧基麦芽糖铁的制备方法。

背景技术

缺铁性贫血（IDA）是指体内贮铁不足，不足以维持正常造血，铁的需要量超过供应量。在严重的情况下，患者红细胞呈小细胞低色素，平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）减少。据世界卫生组织（WHO）估计，大约7亿人患有缺铁性贫血（IDA）。目前市场上的补铁制剂有口服和注射两种：口服铁剂的优点在于见效快，但对胃粘膜有较大的刺激，需要在两餐间进行服用这类铁剂，服药时忌茶，以免铁被鞣酸沉淀而不能被吸收。注射铁剂较口服铁制剂具有吸收快、疗效高、无副作用等优点。

羧基麦芽糖铁（Ferric carboxymaltose，FCM），是一种创新的非右旋糖酐静脉注射（IV）铁替代疗法，由Galenica集团VIFOR制药发现并研发，该药品于2007年在英国首次上市，2013年7月被美国FDA批准上市，目前已在全球40多个国家和地区注册，其中美国商品名为Injectafer®，其他国家商品名为Ferinject®。FCM的化学名称为多核糖(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物，[FeO_X(OH)_Y(H₂O)_Z]_n [{(C₆H₁₀O₅)_m(C₆H₁₂O₇)}_l]_k，其中n≈1000，m≈8，l≈11，k≈4，分子量Mw约150, 000Da，结构式如下所示。该药物主要用于治疗口服铁剂疗效不满意或不耐受口服铁剂的缺铁性贫血（IDA）成年患者以及非透析依赖的慢性肾脏病（ND-CKD）成年患者的缺铁性贫血。

原研公司在CN1705682A中公开了一种制备铁碳水化合物复合体（羧基麦芽糖铁）的方法，是用次氯酸盐水溶液在pH=8～12的条件下，在水溶液中将一种或多种麦芽糖糊精氧化并将所得的溶液与一种铁(III)盐水溶液反应得到，所得铁(III)碳水化合物复合物的铁含量在10～40%。但该专利显示，在基本相同的条件下，由该方法获得的产品分子量为137kDa～271kDa，铁含量为24.5%～29.3%，分子量和铁含量的波动范围大（说明书实施例）。CN102947321A显示，羧基麦芽糖铁产品测得的分子量Mw为182, 202Da，多分散性指数Pd值约为2.67，铁含量为27.5%（说明书第138段）。

本发明人经实验研究也发现，根据上述方法制备的羧基麦芽糖铁产品存在分子量差异大， 多分散性指数大，产品均一性较低的问题。因此有必要开发一种改进的制备羧基麦芽糖铁的方法，以提供性质稳定、均一性高的产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备铁碳水化合物复合物，尤其是羧基麦芽糖铁的方法。本方法具有稳定、可操作性强的优点，所制备的铁碳水化合物复合物的分子量稳定，多分散指数小，铁含量合格，产品均一性好，质量高。

本发明提供以下技术方案：