[发明专利]一种手性三齿膦胺酸配体及其在不对称催化反应中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性三齿膦胺酸配体及其在不对称氢化反应和类似反应中的应用，属于不对称催化领域。

背景技术

随着人们对光学活性的药物、农药、香料和其他精细化学品的需求日益增加，不对称催化技术获得了长足的发展。前手性的烯烃、酮和亚胺等不饱和化合物的不对称催化氢化反应，由于具有高效、高选择性、高原子经济性的优点，一直是不对称催化领域的研究热点^[1]。影响不对称催化氢化效率的核心因素是催化剂，催化剂由金属中心和配体组成，由于元素周期表的限制，可供选择的过渡金属种类有限，因此新型手性配体的开发事实上成为不对称氢化领域的最根本的研究主题，贯穿整个不对称氢化历史。

Wilkinson教授于1965年报道了第一例均相催化的氢化反应^[2]。随后在1968年Knowles教授报道了第一例均相催化的不对称氢化反应^[3]。由于具有高效、高选择性、高原子经济性等优点，催化不对称氢化反应已有大量应用于工业化生产的实例。一些重要的不对称催化氢化反应实现工业化的例子如下：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脱氢氨基酸的不对称氢化反应，94％ee，运用Rh-DIPAMP催化体系获得2,000转化数)^[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成是运用Rh-BINAP催化体系取得98％ee和高达300,000转化数^[5]，3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是运用Ir-ferrocenyl phosphine催化体系催化亚胺的不对称氢化反应，获得80％ee和1,000,000转化数^[6-7]。尤其在2012年，BASF公司成功利用不对称氢化反应实现了L-Menthol的10,000吨级合成。

在不对称氢化反应中，手性配体的结构对反应的活性和立体选择性具有重要影响，因此化学家们可以通过合理的配体电性和空间位阻设计实现对反应的精细调控。然而并没有一种配体能够解决所有的问题，因而发展高效、高选择性、底物适用范围广的手性配体和不对称催化体系将是永恒的主题。

自Knowles教授的DIPAMP配体和Noyori教授的BINAP配体报道以来，不对称氢化配体的研究主要集中在这两种类型的双齿膦配体的研究上，张绪穆教授在这方面做出了杰出贡献，发展了一系列高效的膦手性和骨架手性的双齿膦配体，建立了一个非常有用的不对称氢化手性配体工具箱^[8]。相对于二齿配体，手性三齿配体用于不对称氢化反应的研究则相对较少。理论上，根据Noyori提出的双官能团化机理，双齿膦胺(提供NH)配体即可实现双官能团化机理，周其林教授的手性螺环膦胺配体(SpiroAP)证实了这一点^[9]。但与双齿配体相比，三齿配体一般会在过渡金属中心周围提供更深入、更好的“手性口袋”，从而表现出更好的立体选择性。另外三齿配体骨架通常更加稳固不易变形，与金属的结合力更强，使相应的催化剂表现出更高的活性。早在1998年，张绪穆教授就设计合成了一类含双恶唑林环和NH官能团的三齿配体(ph-ambox)，并成功应用于芳香酮的高立体选择性不对称转移氢化反应^[10]。后来他的课题组又在前面的基础上，设计合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于简单酮的不对称氢化反应^[11]。2011年，周其林教授在手性螺环膦胺配体SpiroAP的基础上增加一个额外的吡啶配位基团得到的SpiroPAP配体对简单酮的不对称氢化反应表现出超高活性^[12]，但该配体合成复杂，价格昂贵。最近，张绪穆教授在武大的课题组基于Ambox配体设计合成了一类新型二茂铁基的手性三齿PNN配体(f-amphox)，该配体在芳香酮的不对称氢化中表现出超高活性和立体选择性^[13]。

几种代表性的不对称氢化三齿配体如下：

相较于已有的三齿配体，本发明提出了一个原料易得，合成路线简单，收率高，易于大规模制备，结构和电性质便于调节的新型三齿手性配体，该配体已在催化不对称氢化反应中表现出超高活性和立体选择性，具有广阔的工业应用前景。

参考文献：