[发明专利]FXR激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明设计生物医学领域。本发明提供了一项联用凋亡抑制剂和法尼醇X受体(Farnesoid XReceptor，FXR)激动剂进而发挥协同保肝抗纤维化作用的方案。具体的，本发明涉及一种针对慢性肝病形成重要阶段肝脏纤维化的治疗用药手段。在本发明中，提出联用FXR激动剂和凋亡抑制剂在制备优效保肝抗纤维化药物中的应用，具体的选用FXR激动剂奥贝胆酸和凋亡抑制剂IDN6556，二者在低剂量联用时即可显著降低血清中谷丙转氨酶水平，改善肝细胞结构形态和功能，减轻纤维化的症状，并且该联合用药保肝效果显著优于二者单用的效果。提供了一种新的优效的保肝抗纤维化药物制备方法。

技术领域

本发明涉及医药领域。该发明涉及法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗纤维化药物中的应用。具体的，本项目选用FXR激动剂奥贝胆酸(Obeticholic acid)和凋亡抑制剂IDN-6556。在CCl₄诱导的小鼠肝脏纤维化模型中，二者联用具有显著增强的抗纤维化药效。

技术背景

肝纤维化(Liver Fibrosis)是指以胶原物质为主的细胞外基质的沉积为主要成因的的一种损伤修复反应。肝纤维化是许多复杂肝病在体内形成的基础性阶段，是肝硬化的一个早期可逆阶段，不及时的治疗会导致失代偿期的肝硬化以及各种终末性的肝病和相关并发症。但是目前尚无抗纤维化的特效药物，因此寻找高活性的抗纤维化药物或药物组合是当前肝药的研发热点。

肝纤维化的治疗策略方向在近数十年经历过巨大的更迭。目前的治疗策略和方向主要是降低已经激活的星状细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)的数量或者减慢其激活的进程。在正常状态下HSC细胞处于静息状态，当受到外界的各种信号因子刺激后可被激活，激活之后的星状细胞会进而转化为肌成纤维细胞和成纤维细胞，直接导致纤维化的形成，因此HSC细胞的激活被公认是纤维化形成的中心环节，而阻断HSC细胞活化也被认为是抗肝纤维化的主要策略。

另外，肝细胞凋亡在肝纤维化的形成和发展过程中具有重要作用。它是肝纤维化的早期病理变化，肝细胞自身的凋亡可以通过凋亡小体直接刺激HSCs的活化，已经凋亡的肝细胞会散发凋亡信号，诱导毗邻的静止期星状细胞吞噬凋亡小体，进而使其表型转化为肌成纤维细胞(Fadok VA，Cathelineau A D，Daleke D L，et al.Loss of phospholipidasymmetry and surface exposure of phosphatidylserine is required forphagocytosis of apoptotic cells by macrophages and fibroblasts.[J].Journal ofBiological Chemistry，2001，276(2)：1071-7.)，凋亡后的肝细胞也可以通过凋亡小体诱导肝脏枯否细胞来完成对星状细胞的间接活化。可见，肝细胞的凋亡对肝脏纤维化的形成具有重要的意义。抗凋亡也被认为是保肝抗纤维化的重要策略。Caspase是重要的凋亡信号分子，介导了大多数的细胞凋亡过程。IDN-6556是一种广谱的Caspase抑制剂，并且可以显著抑制肝脏及其他组织内的细胞凋亡。在之前的一期临床实验中，IDN-6556可以显著降低肝脏内转氨酶的水平，缓解受试者的肝脏病变症状(Pockros P J，Schiff E R，Shiffman ML，et al.Oral IDN-6556，an antiapoptotic caspase inhibitor，may loweraminotransferase activity in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology，2007，46(2)：324-9.)。在小鼠的纤维化模型中，胆管结扎之后的纤维化模型鼠的凋亡指标和炎症指标在IDN-6556之后得到降低，Caspase3/7阳性细胞的比率降低，同时α-SMA阳性细胞也显著减少，胶原沉积也显著减弱(Canbay A，Feldstein A，Baskinbey E，et al.Thecaspase inhibitor IDN-6556attenuates hepatic injury and fibrosis in the bileduct ligated mouse.[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2004，308(3)：1191-6.)；在大鼠局部缺血/再灌注模型中，IDN-6556的使用也同样降低了转氨酶的水平，并且肝脏功能得到恢复(Canbay A，Feldstein A，Baskinbey E，et al.Thecaspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bileduct ligated mouse.[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2004，308(3)：1191-6)。综上，Caspase抑制剂可以通过抑制肝细胞凋亡，进而发挥保肝抗纤维化作用。