[发明专利]一种布美他尼的合成方法

说明书

本发明提供一种布美他尼的合成方法，具体步骤为：向反应器中加入3‑氨基‑4‑苯氧基‑5‑磺酰胺苯甲酸和正丁醇，室温搅拌后加入路易斯酸催化剂，反应2‑10小时，反应结束后经过后处理得到布美他尼纯品。该方法反应步骤短，反应时间短、效率高，产品的收率和纯度较高，反应条件温和，对设备无腐蚀性，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物的合成方法，尤其涉及一种布美他尼的合成方法。

背景技术

布美他尼(bumetanide)俗称利尿胺，化学名称为3-正丁胺基-4-苯氧基5-氨磺酰基苯甲酸(3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoicacid), 布美他尼是不含汞的非苯骈噻嗪类高效、低毒新型利尿剂;其利尿效果比速尿高40 倍;用于治疗乙肝性水肿，口服剂量为1 ～ 2 mg/d , 是速尿的1/40 。

现有技术中存在多种合成布美他尼的方法，例如通过下式进行合成：

此方法采用的催化剂为硫酸，由于硫酸具有强腐蚀性，因此需在复杂的脱水设备中进行，并且该反应的时间长，后处理繁琐，对环境污染大，反应的收率也较低，在40%~50%之间，不适用于工业化生产中。

此外，专利文献CN101591276A公开了一种布美他尼的合成方法，该方法通过3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸与正丁醛为原料，在三卤化硼乙醚的存在下，制备得到3-丁基亚胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，然后用钯碳催化3-丁基亚胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸加氢即得布美他尼产品。然而，该方法需要通过两步反应，反应过程复杂，步骤繁琐；同时该反应需使用钯碳催化剂、氮气保护以及氢气加压，对反应环境和设备的要求高。

专利WO2012154728A1也公开了布美他尼的合成方法，该方法是通过3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸与氘代的正丁醛为原料，然后与氘代氢气/Pd/C或NaCNBD₃反应制备得到相应的产品，然而上述方法同样需要通过两步反应，反应过程复杂，步骤繁琐，并且使用的氘代试剂价格昂贵，不适宜工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的提供一种布美他尼的合成方法，该方法反应步骤短，反应时间短、效率高，产品的收率和纯度较高，反应条件温和，对设备无腐蚀性，适宜工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种布美他尼的合成方法，其特征在于具体步骤为：向反应器中加入3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇，室温搅拌后加入路易斯酸催化剂，反应2-10小时，反应结束后经过后处理得到布美他尼纯品。

进一步的，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇的质量体积比为1:5-20，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，优选为1:0.1-.02。

进一步的，所述的路易斯催化剂为四氯化锡、三氯化铁、三氟化硼乙醚，氯化铜中的一种或多种。

进一步的，所述的路易斯催化剂为三氯化铁和三氟化硼乙醚复合催化剂，其中三氯化铁和三氟化硼乙醚的摩尔比1: 0.5-2。

进一步的，所述的反应的时间为4-6小时。

进一步的，所述的后处理过程为停止搅拌，将反应液蒸去大部分正丁醇后，加入氢氧化钠溶液和乙醇加热回流30分钟，然后加入浓盐酸调节pH到8-8.2，冷却、静置、抽滤，抽滤后，滤饼再加水并加热溶解，加入活性炭脱色后，热滤后冷却析出钠盐，抽滤后加水加热溶解，再加入浓盐酸酸化至pH2-3，冷却，抽滤，水洗、烘干得到布美他尼纯品。

有益效果：