[发明专利]一种新型的高分子键合血管阻断剂、制备方法及其医药用途

说明书

本发明提供一种新型高分子键合的肿瘤血管阻断剂，特点是以乙醇胺改性氨基酸嵌段共聚物聚(乙二醇)‑b‑聚(L‑天冬氨酸)和小分子血管阻断剂DMXAA键合得到新型高分子键合药。新键合药中高分子主体是具有优异生物相容性和良好可降解性的聚氨基酸，其中的聚(乙二醇)亲水段保护纳米粒子在血液循环稳定性；键合药中的DMXAA基团由于本身强π‑π堆积效应及疏水作用促使该高分子键合药在水溶液中自发组装成稳定的纳米粒子。该高分子键合药工艺简单易于规模化制备、生物相容性和稳定性好、具有缓释特点、在肿瘤部位蓄积和长时间驻留，具有长时破坏肿瘤血管的优势。本发明还提供了高分子键合药的制备方法，其在肿瘤治疗领域有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及高分子键合药领域，尤其涉及一种基于聚氨基酸嵌段共聚物和小分子血管阻断剂DMXAA的高分子键合药。

背景技术

DMXAA(又称ASA404)是最近几年开发的一种新型的抗肿瘤药物，其结构式如下：

不同于传统的细胞毒素类抗癌药，如紫杉醇、阿霉素、顺铂等。DMXAA几乎没有癌细胞杀伤能力，不能直接杀死肿瘤细胞。与这些传统抗癌药物不同，它采用一种新的抗癌机制。DMXAA可以选择性的破坏肿瘤部位的血管，快速对肿瘤部位血管造成不可逆的损伤，切断肿瘤的血液供给，引起肿瘤严重的出血性坏死，而对正常组织血液供给基本没有影响。DMXAA首先在老鼠的荷瘤模型上取得明显的抗肿瘤效果。而且和其他抗肿瘤药物进行联用可以起到叠加甚至协同的抑瘤效果。二期临床试验中，DMXAA和紫杉醇/卡铂联用对非小细胞肺癌显示出强大的疗效。但是在后续的三期临床试验中，DMXAA作为一个二线药物对晚期的非小细胞肺癌患者的生存率并无明显的提高。造成这种现象可能的原因是多方面的，首先病人配型的过于随机，另一方面可能是临床上同时使用的其他药物(如类固醇等)的抑制。但是DMXAA仍然是一种有前景的抗肿瘤药物，而且亟待开发其新的剂型来改善其效果。

从结构上看DMXAA是一个小分子，在临床使用中仍然面临小分子药物常见的缺陷，如溶解性差、体内稳定性差、快速的血液清除速率等。肿瘤不同于正常组织，由于其过度的生长和促血管生产因子的大量表达，使得肿瘤表面血管生成速度很快，因此长期有效的肿瘤血管抑制是必需的，否则肿瘤仍然可以快速生长。而DXMAA是小分子，快的体内清除速率和不充分的肿瘤部位驻留都会影响其发挥长期的肿瘤血管抑制效果。

近年来，高分子纳米载药体系是抗肿瘤领域的研究热点。纳米级的高分子载体(主要为胶束、囊泡和纳米颗粒)通过对抗肿瘤药物的担载，可以改善药物的溶解性，提高药物在血液循环中的稳定性，改善药物的药代动力学，延长循环时间。更为重要的是，由于肿瘤部位的高渗透性的脉管系统和淋巴循环缺失，载药纳米粒子利用自身尺度效应，可以实现在肿瘤部位的“增强的渗透和蓄积”。常见的药物担载方式主要有物理包埋和化学键合两种方式。物理包埋的纳米载药体系主要通过疏水或静电相互作用将药物担载到纳米粒子内部。而化学键合则是药物分子通过酯键或酰胺键等共价键连接到高分子载体上面。相比于物理包埋，化学键合更加稳定，在血液循环不会突释药物。而且酯键或酰胺键一般只有进入组织或细胞，在细胞内更低的酸性或其中酶的参与下才能释放药物。因此缓释作用更加明显。

申请号201110317008.7的中国专利明公开了一种基于阿霉素的大分子键合药，它的活性成分是聚磷酸酯聚合物键合阿霉素形成的纳米颗粒，键合的阿霉素可以对肿瘤组织微环境存在响应性，能够迅速的肿瘤组织内弱酸性条件下释放，对肿瘤细胞有较好的杀伤效果。申请号为201310728210.8的专利公开了一种香菇多糖-阿霉素键合药，该键合药中香菇多糖和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内较低的pH值条件下可以快速释放，从而增强药效。